p> Por Caroline Helwick
25 de Maio de 2019
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Em doentes com mieloma múltiplo de médio a alto risco de smoldagem, O tratamento com lenalidomida de agente único, versus observação, levou a uma redução de 72% no risco de progressão da doença aos 3 anos.1 Os resultados do estudo fase III E3A06 foram apresentados numa conferência de imprensa antes da Reunião Anual da ASCO de 2019 por Sagar Lonial, MD, FACP, da Universidade Emory, Atlanta.

“Mostrámos, no maior estudo aleatório realizado até à data sobre mieloma de combustão lenta, que podemos prevenir o desenvolvimento do mieloma sintomático numa fracção significativa de doentes”, disse o Dr. Lonial. Mais de 90% do grupo de intervenção permaneceu sem progressão aos 3 anos, relatou ele.

Embora os pacientes com mieloma múltiplo ardente – uma entidade precoce e assintomática sem a presença de critérios CRAB (cálcio elevado, insuficiência renal, anemia, lesões ósseas)- são tipicamente monitorizadas e não tratadas, alguns investigadores questionaram se uma intervenção precoce poderia melhorar os resultados e mesmo curar a doença antes de se sentir o seu impacto total.

“Não há dúvida de que os doentes com mieloma múltiplo necessitam de tratamento imediato para inverter a evidência de danos nos órgãos, mas um desafio com que temos lutado é tentar identificar os doentes sem danos nos órgãos que estão em maior risco de progressão da doença, e tentar intervir”, disse o Dr. Lonial.

Os doentes classificados como tendo doença latente têm geralmente um risco de progressão da doença de cerca de 10% por ano. Após 5 anos, aproximadamente metade destes pacientes terão doença sintomática, disse ele.

Principais conclusões do Spanish Myeloma Group

O estudo baseia-se no trabalho anterior do The Spanish Myeloma Group, que relatou no ensaio PETHEMA de 2015 que a lenalidomida/dexametasona melhorou a progressão sem progressão e a sobrevivência global, em comparação com a observação, em pacientes com elevado risco de progressão da doença.2

Esse estudo, contudo, foi criticado de formas que foram evitadas pela actual concepção do estudo: os pacientes não foram rastreados com técnicas de imagem avançadas; os investigadores aplicaram uma definição desactualizada de alto risco; e o regime incluía dexametasona, tornando impossível isolar o efeito da lenalidomida, disse ele.

“O facto de o estudo não ter utilizado imagens modernas é importante, porque os pacientes com radiografias negativas podem ter doenças ósseas por ressonância magnética (MRI) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)”, observou o Dr. Lonial. “No nosso estudo, exigimos a ressonância magnética antes da entrada no estudo para ter a certeza de que não estávamos a inscrever pacientes que já tinham mieloma, o que foi a principal crítica ao ensaio espanhol”

E3A06 também eliminou a dexametasona, que pode suprimir ou eliminar o clone maligno e produzir uma resposta temporária, em vez de controlar o clone, como era o objectivo da utilização de lenalidomida de agente único, disse ele.

O ensaio anterior, por isso – entretanto considerado importante – não alterou o padrão de cuidados, “mas agora”, disse ele, “com o ensaio E3A06, em conjunto com o ensaio PETHEMA, muitos de nós argumentaríamos que uma intervenção precoce com uma estratégia de prevenção pode reduzir o risco de conversão ao mieloma sintomático.”

E3A06 Details

E3A06 foi um ensaio intergrupos fase III aleatório que testou o efeito da lenalidomida de agente único em comparação com a observação em doentes classificados como tendo mieloma de risco intermédio ou de alto risco de cheiro. Elegibilidade requerida ≥ 10% de plasmócitos e relação de cadeia luminosa sem soro anormal (< 0,26 ou > 1,65).

Numa fase inicial de run-in fase II, 44 pacientes receberam lenalidomida para demonstrar segurança. No ensaio da fase III, 182 pacientes foram aleatoriamente atribuídos a lenalidomida (25 mg/d durante 21 de 28 dias) ou a observação. As características de base eram semelhantes entre os braços. O seguimento médio foi de 71 meses para a parte da fase II e de 28 meses para a fase III. O ponto final primário era a sobrevivência sem progressão.

Diminuição significativa do risco de progressão

A 3 anos, 87% da coorte da fase II, todos os quais receberam lenalidomida, estavam sem progressão, tal como 78% aos 5 anos. Para a comparação da fase III, as taxas de sobrevivência sem progressão a 1 ano, 2 anos e 3 anos foram de 98%, 93%, e 91% para a lenalidomida vs 89%, 76%, e 66%, respectivamente, para observação (hazard ratio = 0,28; P = .0005), como mostra o Quadro 1. A taxa de resposta global com lenalidomida foi de 47,7% para o estudo da fase II e 48,9% para a fase III, sem respostas vistas no braço de observação.

Interessantemente, quando dividido em grupos de baixo, intermédio e alto risco, verificou-se que cada subconjunto beneficiou “quase igualmente” de uma intervenção precoce. “Isto sugere que, embora os doentes de alto risco possam ser os que visamos agora, uma área fértil de investigação adicional pode ser o grupo intermédio, para o qual nenhum ensaio ainda demonstrou benefícios na prevenção de doenças sintomáticas. Vemos um benefício para os doentes de risco intermédio, mas o seguimento global de sobrevivência é demasiado curto para dizer que todos estes doentes devem ser tratados”, concluiu ele.

Os doentes de baixo risco intermédio foram inscritos quando o estudo afrouxou os critérios de elegibilidade para apenas rácios de cadeia de luz livre ligeiramente anormais. Embora eles também tenham obtido benefícios, este não é um grupo a considerar para tratamento neste momento, acrescentou.

Avenda de eventos

Toxicidade não hematológica de grau 3 a 4 foram observadas em aproximadamente 28% dos pacientes, e toxicidade hematológica de grau 3 a 4 (principalmente neutropenia) em cerca de 6%. A incidência acumulada de malignidades primárias secundárias invasivas foi de 5,2% para a lenalidomida e 3,5% para a observação.

Não houve diferenças nas pontuações de qualidade de vida entre os braços. Contudo, 80% dos pacientes na fase II e 51% na fase III interromperam a lenalidomida.

Looking Ahead

Uma estratégia preventiva para o mieloma de combustão lenta é provavelmente menos intensiva do que as estratégias de tratamento utilizadas para a doença sintomática, disse ele. “Estamos a concentrar-nos no reforço da vigilância imunitária do clone maligno existente e na prevenção do progresso desse clone, em oposição à erradicação da doença, que é o objectivo do tratamento”, disse o Dr. Lonial.

Os estudos em curso estão, de facto, a prosseguir intervenções mais agressivas, tais como a combinação de lenalidomida, dexametasona, e daratumumab, ou outros novos agentes activos. Outros estudos estão a avaliar o benefício da terapia de indução, consolidação, transplante, e 2 anos de manutenção na doença de smolding, disse ele.

“Não sabemos se uma verdadeira estratégia de tratamento faz a diferença, mas demonstrámos que a intervenção pode fazer a diferença”, disse ele. “Agora é o momento de explorar outras ideias, com regimes mais intensivos e com um enfoque diferente”. ■

DISCLOSURE: O Dr Lonial consultou ou aconselhou para Celgene, Bristol-Myers Squibb, Janssen Oncology, Novartis, GlaxoSmithKline, Amgen, AbbVie, Takeda, Merck, e Juno Therapeutics; e recebeu financiamento de investigação de Celgene, Bristol-Myers Squibb, e Takeda.

1. Lonial S, Jacobus SJ, Weiss M, et al: E3A06: Ensaio aleatório fase III de lenalidomida versus observação apenas em doentes com mieloma múltiplo assintomático de alto risco e combustão lenta. 2019 Reunião Anual da ASCO. Resumo 8001. A apresentar a 2 de Junho de 2019.

p>2. Mateos M-V, Hernandez M-T, Giraldo P, et al: Lenalidomida mais dexametasona para mieloma múltiplo de alto risco de combustão lenta. N Engl J Med 369:438-447, 2013.