Abstract

Ambito. Avaliar os factores clínicos de risco que influenciam a sobrevivência global dos doentes com adenocarcinoma duodenal após uma ressecção potencialmente curativa. Métodos. Uma série de 201 pacientes com adenocarcinoma duodenal primário que foram submetidos a cirurgia de 1999 a 2014 no Hospital Académico Médico do Cancro chinês foram estudados por revisão retrospectiva da ficha e subsequente acompanhamento telefónico. Resultados. A cirurgia de ressecção foi realizada em 138 dos 201 pacientes para tentar tratamento curativo, enquanto 63 pacientes foram tratados com cirurgia paliativa. A sobrevida média dos pacientes que foram submetidos a cirurgia de ressecção foi de 57 meses, enquanto que a dos pacientes que foram submetidos a cirurgia paliativa foi mais curta, 7 meses (). Para os pacientes submetidos a ressecção radical, as taxas de sobrevivência global de 1, 3, e 5 anos foram de 87,3, 59,1, e 44,1%, respectivamente. A análise de regressão de Cox multivariada revelou que a metástase linfonodal (FC 31,76, 2,14 a 470,8; ) e a invasão vascular (FC 3,75, 1,24 a 11,38; ) foram factores prognósticos independentes negativamente associados à sobrevivência em pacientes submetidos a ressecção curativa. Não houve diferença de sobrevivência entre os grupos tratados pela pancreaticoduodenectomia () e a ressecção limitada () para o adenocarcinoma duodenal em fase inicial (). Conclusões. O adenocarcinoma duodenal é uma doença rara. A ressecção curativa é o melhor tratamento para pacientes apropriados. As metástases dos gânglios linfáticos e a invasão vascular são factores prognósticos negativos.

1. Introdução

Embora a incidência de cancro duodenal tenha aumentado, o adenocarcinoma duodenal (DA) continua a ser uma doença maligna rara. A sua incidência é estimada em menos de 0,5 por 100.000 indivíduos . A ressecção cirúrgica é o único tratamento potencialmente curativo . Contudo, dada a baixa prevalência desta doença na população em geral e o número limitado de estudos clínicos, não há consenso quanto à estratégia de tratamento mais eficaz. Existem informações contraditórias sobre a extensão necessária da ressecção do adenocarcinoma duodenal . Alguns sugeriram a pancreaticoduodenectomia para todos os doentes com adenocarcinoma duodenal, independentemente da fase e localização do TNM (tumor-node-metástase), para assegurar que existe uma margem livre de tumor (R0) e uma linfadenectomia regional adequada. Outros têm defendido a utilização da ressecção segmentar para pacientes apropriados. Na última década, diferentes estudos avaliaram as correlações entre variáveis clínicas, patológicas e de tratamento, a fim de identificar factores prognósticos específicos associados à sobrevivência . A identificação dos factores prognósticos é de grande importância para a compreensão abrangente das características desta doença e tem um importante significado orientador para a prevenção e tratamento da doença. Assim, os objectivos deste estudo foram avaliar retrospectivamente as características clinicopatológicas de pacientes com adenocarcinoma duodenal tratados durante um período de 16 anos no Centro Nacional do Cancro da China e identificar factores prognósticos significativos em pacientes que tinham sido tratados com ressecção radical potencialmente curativa.

2. Pacientes e Métodos

Os registos médicos de todos os pacientes diagnosticados com adenocarcinoma duodenal de Janeiro de 1999 a Janeiro de 2015 no Hospital do Cancro, Academia Chinesa de Ciências Médicas, Faculdade de Medicina da União de Pequim, foram estudados através de uma revisão retrospectiva do quadro que foi aprovada pelo nosso Conselho de Revisão Institucional. Os diagnósticos do cancro foram confirmados pela patologia microscópica de amostras de biopsia ou de massas ressecadas. Foram excluídos pacientes com cancros que não o adenocarcinoma duodenal primário.

Dados clínicos recolhidos incluíram idade do paciente, sexo, localização do tumor, tipo de operação, tamanho do tumor, grau, fase TNM, nível de CEA, metástase linfonodal, invasão perineural, invasão vascular, recorrência local e metástase, e terapia adjuvante. A fase de TNM foi de acordo com as normas do Comité Conjunto Americano sobre o Cancro (AJCC, 7ª edição). As informações de acompanhamento foram obtidas por entrevistas telefónicas e acompanhamento ambulatório e foram calculadas por intervalo interquartílico. A variável de resultado primário foi a sobrevivência global definida como o período desde a data da cirurgia até à data da morte.

3. Análise estatística

Os dados foram analisados utilizando o software SPSS, versão 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA). A análise de sobrevivência foi realizada de acordo com o método de Kaplan-Meier. Os possíveis factores prognósticos que influenciam a sobrevivência de casos ressecados foram primeiro avaliados por análise univariada (teste de log-rank). Apenas os parâmetros que mostraram significância pela análise univariada foram analisados posteriormente por análise multivariada (teste de risco proporcional Cox, método forward-conditional). A significância estatística foi definida como um valor < 0.05.

4. Resultados

4.1. Características do paciente

Um total de 201 pacientes com adenocarcinoma duodenal que tiveram tratamento cirúrgico foram estudados retrospectivamente. A taxa de mortalidade intra-hospitalar foi de 4,3% (6 de 138) entre os que fizeram cirurgia de ressecção, enquanto que foi de 1,6% (1 de 63) para os pacientes que fizeram cirurgia paliativa menos agressiva. Sete pacientes foram perdidos para acompanhamento (4 do grupo de terapia agressiva e 3 do grupo de tratamento paliativo). Assim, 187 dos 201 pacientes puderam ser incluídos nas análises de sobrevivência a longo prazo. Destes 187, foi realizada uma operação potencialmente curativa em 128 (68%), e 59 (32%) receberam cuidados paliativos (gastrojejunostomia ou duplo bypass). A idade média foi de 58 anos (intervalo: 23 a 79). Vinte e três pacientes necessitaram de drenagem biliar pré-operatória para icterícia grave. Após tratamento cirúrgico, foi administrada quimioradioterapia adjuvante a 62 (33%) dos 187 pacientes.

4.2. Características do tumor

O tamanho médio do tumor era de 4 cm (intervalo: 1 a 20 cm). A maioria dos tumores dos pacientes estava localizada na porção D2 separada da ampola (84%) e tinha uma diferenciação moderada (54%). Para o grupo de cirurgia de ressecção, a ressecção R0 (com margens cirúrgicas livres de neoplasia) foi conseguida em todos os casos. No exame patológico, 9 pacientes (7,0%) tinham tumores T1, 25 (19,5%) T2, 36 (28,1%) T3, e 58 (45,3%) T4. Os pacientes que se qualificaram para cirurgia de ressecção apresentaram com maior frequência a doença do estádio III (estádio I, 25%; estádio II, 26%; estádio III, 45%; estádio IV, 0), enquanto que a maioria dos pacientes que foram tratados com cuidados paliativos apresentaram a doença do estádio IV (estádio I, 0; estádio II, 2%; estádio III, 10%; estádio IV, 88%). Os dados de estadiamento e patológicos do TNM estão resumidos no Quadro 1. O número médio de gânglios linfáticos ressecados foi de 13 e variou de 1 a 54 para 121 pacientes com cirurgia resseccional (7 pacientes com ressecções limitadas não tinham amostras de gânglios linfáticos submetidas para patologia).

4.3. Análise de sobrevivência

O seguimento mediano foi de 20 (2 a 84) meses. A sobrevivência global dos pacientes que foram submetidos a ressecção R0 foi melhor que a dos que foram tratados apenas com cirurgia paliativa para doença avançada no diagnóstico (mediana do tempo de sobrevivência: 57 meses versus 7 meses, ; ver Figura 1). Para os pacientes que foram submetidos a uma operação de ressecção, as taxas de sobrevivência global de 1, 3 e 5 anos foram de 87,3, 59,1, e 44,1%, respectivamente. Na análise univariada, estágio avançado do tumor em T, diferenciação tumoral pobre, presença de metástases linfonodais, invasão perineural, invasão vascular, aumento do nível de CEA, estágio de TNM mais elevado, e metástases tumorais foram todos associados a um mau prognóstico (Tabela 2). Mas a idade, sexo, IMC (índice de massa corporal), tamanho do tumor, localização do tumor, transfusão intra-operatória, e quimioradioterapia adjuvante não estavam associados à sobrevivência. Os resultados da análise de regressão multivariada de Cox mostraram metástase linfonodal (FC 31,76, 2,14 a 470,8; ) e invasão vascular (FC 3,75, 1,24 a 11,38; ) foram factores independentes associados à má sobrevivência global em pacientes que tiveram ressecção cirúrgica (Tabela 2, Figura 2).

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Figura 1

Sobrevida global após ressecção potencialmente curativa em comparação com um procedimento cirúrgico paliativo: as taxas de sobrevivência global de 1-, 3-, e 5 anos foram 87.3, 59,1, e 44,1% para pacientes que foram submetidos a uma operação de ressecção, sendo 12,8%, 2,2%, e 0 para o grupo paliativo. A sobrevida mediana foi de 57 meses contra 7 meses. .

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Figura 2

(a) Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meyer comparando pacientes dentro do grupo de ressecção curativa por estado nodal; (b) Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meyer comparando pacientes dentro do grupo de ressecção curativa por invasão vascular.

As ressecções interessantes, limitadas ou segmentares tendem a ser realizadas em pacientes com doença em fase inicial, e o procedimento de Whipple tende a ser realizado nos casos mais avançados, mas a análise de sobrevivência para avaliar o efeito dos dois tipos de cirurgia em pacientes em fase inicial não encontrou diferença entre as duas técnicas () (Figura 3).

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Figura 3

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência para pacientes em fase I submetidos ao procedimento de Whipple e à ressecção segmentar. .

5. Discussão

Duodenal adenocarcinoma é um cancro raro, com uma incidência inferior a 0,5 por 100.000 indivíduos . A ressecção cirúrgica é o único tratamento potencialmente curativo para esta malignidade. A literatura publicada indica que em pacientes com estes tumores que são submetidos a ressecção radical, as taxas de sobrevivência em 5 anos variam entre 25 a 54% . No nosso estudo, os pacientes que foram tratados com cirurgia radical tiveram uma taxa de sobrevida de 5 anos de 44,1%, semelhante aos estudos anteriores. Devido à baixa incidência e prevalência desta malignidade, poucos estudos foram publicados, e os factores que influenciam a sobrevivência permanecem obscuros. Portanto, questões como o estado dos gânglios linfáticos, o tipo de ressecção cirúrgica, e o papel dos tratamentos adjuvantes no prognóstico destes pacientes continuam a ser controversas. Na presente revisão do quadro, a presença de metástases linfonodais positivas foi o factor prognóstico mais importante para um mau resultado em doentes com adenocarcinoma duodenal. Isto está de acordo com o estudo de Poultsides, que avaliou 122 doentes com adenocarcinoma duodenal tratados com o procedimento de Whipple; concluíram que a metástase dos gânglios linfáticos era o único factor prognóstico independente associado à sobrevivência na análise de regressão multivariada de Cox. A sobrevida de 5 anos de pacientes com nódulos negativos foi de 68% mas apenas 17% para aqueles que tinham quatro ou mais nódulos positivos. Outro estudo mostrou uma taxa de sobrevida de 3 anos de 87,5% para os pacientes com nódulos negativos e 21% para os casos nodo-positivos . Em contraste, Malleo et al. relataram que o estado nodal não estava correlacionado com a sobrevida global . Outros estudos relataram que a proporção de gânglios linfáticos positivos em relação ao número total de espécimes de gânglios linfáticos ressecados é também um factor de prognóstico significativo . Os dados actuais apoiam a sugestão de que uma elevada proporção de gânglios linfáticos positivos está associada a um mau prognóstico (). Contudo, a prova definitiva de uma associação mecanicista entre o estatuto nodal e a sobrevivência exigirá uma investigação multicêntrica em maior escala.

Debates sobre a abordagem cirúrgica mais apropriada aos cancros duodenais têm durado anos. Algumas autoridades têm argumentado que apenas o procedimento Whipple assegura margens cirúrgicas sem cancro e ressecção linfonodal regional apropriada. Alternativamente, para alguns casos, especialmente o adenocarcinoma duodenal distal ou proximal, a ressecção segmentar pode ser uma alternativa apropriada. Bakaeen et al. estudaram 50 pacientes tratados com ressecção radical e 15 pacientes que tiveram ressecção limitada e encontraram morbilidade pós-operatória semelhante e resultados globais semelhantes. Mas a duração significativamente mais curta da estadia hospitalar ocorreu no grupo de ressecção limitada. Do mesmo modo, Tocchi et al. descobriram que os pacientes tratados com ressecção segmentar tinham menos morbilidade e mortalidade pós-operatória, menor tempo de internamento hospitalar, e sobrevida global equivalente. Segundo esses estudos, quando as margens negativas eram alcançáveis, a ressecção segmentar poderia ser uma melhor escolha para os doentes com adenocarcinoma duodenal. No presente estudo, foi realizada uma análise de sobrevivência para avaliar o efeito da escolha da operação no prognóstico do adenocarcinoma duodenal precoce. O resultado mostrou não haver diferença de sobrevivência entre a ressecção segmentar e o procedimento de Whipple para pacientes sem doença avançada (). No entanto, são necessários ensaios randomizados controlados de alta qualidade, multicêntricos e de grande amostra para validar completamente esta conclusão.

Os papéis da quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante para o adenocarcinoma duodenal após a operação não são claros . Estudos anteriores indicaram que a quimiorradiação adjuvante proporcionou um melhor controlo local após a cirurgia, mas não teve benefício geral de sobrevivência . Um ensaio prospectivo fase II do M.D. Anderson Cancer Center mostrou resultados encorajadores, com uma taxa de resposta de quase 50% quando se empregou a terapia combinada oxaliplatina e capecitabina . No nosso estudo retrospectivo, a quimioterapia adjuvante não foi associada à melhoria da sobrevivência global (). Infelizmente, os nossos dados não incluíam os detalhes completos da terapia adjuvante. O papel da quimioterapia sistémica adjuvante merece certamente mais investigação.

6. Conclusão

Radical resection and the Whipple procedure (pancreaticoduodenectomy) if indicated provide the best chance of successful treatment for duodenal adenocarcinoma patients. Obviamente, a cirurgia paliativa é reservada aos casos em que a doença é diagnosticada num estado avançado e a cirurgia radical não conferiria qualquer benefício de sobrevivência. As metástases dos gânglios linfáticos e a invasão vascular no momento da cirurgia estão fortemente associadas a um prognóstico negativo. Por conseguinte, a dissecção adequada dos gânglios linfáticos é importante para a previsão e gestão da sobrevivência. Ao mesmo tempo, os nossos resultados apoiam a noção de que a ressecção segmentar do intestino delgado é um procedimento cirúrgico alternativo aceitável e menos traumático, que pode ser apropriado para um subconjunto de pacientes com adenocarcinoma duodenal menos avançado, quando se podem obter margens cirúrgicas negativas.

Interesses concorrentes

Os autores declaram não ter interesses concorrentes.

Contributos dos autores

C. F. Wang concebeu o estudo; Y. T. Chen, J. W. Zhang, e Q. L. Jiang realizaram a operação; Q. L. Jiang e X. H. Huang fizeram a análise estatística; Q. L. Jiang escreveu o trabalho.

Acreditações

Os autores agradecem a todas as pessoas que contribuíram para este trabalho.