Les crises épileptiques sont des manifestations paroxystiques des propriétés électriques du cortex cérébral. Une crise résulte d’un déséquilibre soudain entre les forces excitatrices et inhibitrices au sein du réseau de neurones corticaux en faveur d’une excitation nette soudaine.

Le cerveau est impliqué dans presque toutes les fonctions corporelles, y compris les fonctions corticales supérieures. Si le réseau cortical affecté se trouve dans le cortex visuel, les manifestations cliniques sont des phénomènes visuels. D’autres zones affectées du cortex primaire donnent lieu à des manifestations sensorielles, gustatives ou motrices. Le phénomène psychique de déjà-vu apparaît lorsque le lobe temporal est impliqué.

La physiopathologie des crises focales diffère des mécanismes qui sous-tendent les crises généralisées. Globalement, l’excitabilité cellulaire est augmentée, mais les mécanismes de synchronisation semblent différer substantiellement entre ces 2 types de crises et sont donc abordés séparément. Pour une revue, voir le livre sur l’épilepsie de Rho, Sankar et Cavazos. Pour une revue plus récente, voir Kramer et Cash.

Pathophysiologie des crises focales

La marque électroencéphalographique (EEG) des crises focales est le pic épileptiforme focal interictal ou l’onde vive. Le corrélat neurophysiologique cellulaire d’une décharge épileptiforme focale interictale dans des neurones corticaux uniques est le décalage de dépolarisation paroxystique (PDS).

Le PDS est caractérisé par une dépolarisation prolongée dépendante du calcium qui entraîne de multiples potentiels d’action médiés par le sodium pendant la phase de dépolarisation, et il est suivi d’une post-hyperpolarisation importante, qui est un potentiel de membrane hyperpolarisé au-delà du potentiel de repos de base. Les canaux potassiques dépendants du calcium sont les principaux médiateurs de la phase d’hyperpolarisation postérieure. Lorsque plusieurs neurones tirent des PDS de manière synchrone, l’enregistrement du champ extracellulaire montre un pic interictal.

Si le nombre de neurones déchargeant est supérieur à plusieurs millions, ils peuvent généralement être enregistrés avec des électrodes EEG du cuir chevelu. Les calculs montrent que les pointes interictales doivent se propager à environ 6 cm2 de cortex cérébral avant de pouvoir être détectées avec des électrodes de scalp.

Plusieurs facteurs peuvent être associés à la transition d’une pointe interictale à une crise épileptique. Le pic doit recruter davantage de tissu neuronal pour devenir une crise. Lorsque l’un des mécanismes qui sous-tendent une crise aiguë devient une altération permanente, la personne développe vraisemblablement une propension aux crises récurrentes (ie, épilepsie).

Les mécanismes suivants (abordés ci-dessous) peuvent coexister dans différentes combinaisons pour provoquer des crises d’épilepsie focale :

• Diminution de l’inhibition

Activation défectueuse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA)

Activation accrue

Si les mécanismes conduisant à une excitabilité nette accrue deviennent des altérations permanentes, les patients peuvent développer une épilepsie focale pharmacologiquement intraitable.

Les médicaments actuellement disponibles ont été passés au crible en utilisant des modèles aigus de convulsions à début focal ou à début généralisé. En utilisation clinique, ces agents sont les plus efficaces pour bloquer la propagation d’une crise (c’est-à-dire la propagation du foyer épileptique vers des crises tonico-cloniques généralisées secondaires). Une meilleure compréhension des mécanismes qui augmentent de façon permanente l’excitabilité du réseau peut conduire au développement de véritables médicaments antiépileptiques qui modifient l’histoire naturelle de l’épilepsie.

Diminution de l’inhibition

La libération de GABA par le terminal de l’interneurone inhibe le neurone postsynaptique au moyen de 2 mécanismes : (1) l’induction directe d’un potentiel postsynaptique inhibiteur (IPSP), dont un courant de chlorure GABA-A est typiquement le médiateur, et (2) l’inhibition indirecte de la libération d’un neurotransmetteur excitateur dans la projection afférente présynaptique, typiquement avec un courant de potassium GABA-B. Des altérations ou des mutations dans les différentes sous-unités des canaux chlorure ou potassium ou dans les molécules qui régulent leur fonction peuvent affecter le seuil des crises ou la propension à des crises récurrentes.

Les mécanismes conduisant à une diminution de l’inhibition sont notamment les suivants :

• Inhibition GABA-A défectueuse

• Inhibition GABA-B

• Défaut d’activation des neurones GABA

• Défaut de tamponnement intracellulaire du calcium

Fonction normale du GABA-Une fonction inhibitrice

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, et il se lie principalement à 2 grandes classes de récepteurs : GABA-A et GABA-B. Les récepteurs GABA-A sont couplés à des canaux chlorure (anion négatif), et ils constituent l’une des principales cibles modulées par les agents anticonvulsivants actuellement utilisés en clinique.

Le potentiel d’inversion du chlorure est d’environ 70 mV négatifs. La contribution des canaux chlorure pendant le potentiel de repos des neurones est minime, car le potentiel de repos typique est proche de -70 mV, et il n’y a donc pas de force électromotrice significative pour le flux net de chlorure. Cependant, les courants de chlorure deviennent plus importants à des potentiels membranaires plus dépolarisés.

Ces canaux rendent difficile l’atteinte du potentiel membranaire seuil nécessaire à un potentiel d’action. L’influence des courants de chlorure sur le potentiel membranaire neuronal augmente lorsque le neurone devient plus dépolarisé par la sommation des potentiels postsynaptiques excitateurs (EPSP). De cette manière, les courants de chlorure deviennent une autre force qui doit être surmontée pour déclencher un potentiel d’action, diminuant ainsi l’excitabilité.

Les propriétés des canaux de chlorure associés au récepteur GABA-A sont souvent modulées cliniquement par l’utilisation de benzodiazépines (par exemple, diazépam, lorazépam, clonazépam), de barbituriques (par exemple, phénobarbital, pentobarbital) ou de topiramate. Les benzodiazépines augmentent la fréquence d’ouverture des canaux chlorure, tandis que les barbituriques augmentent la durée d’ouverture de ces canaux. Le topiramate augmente également la fréquence d’ouverture des canaux, mais il se lie à un site différent du site récepteur des benzodiazépines.

Les altérations de l’état normal des canaux chlorures peuvent augmenter la perméabilité membranaire et la conductance des ions chlorures. En fin de compte, le comportement de tous les canaux chlorure individuels s’additionne pour former un grand courant hyperpolarisant médié par les chlorures qui contrebalance les courants dépolarisants créés par la sommation des EPSP induits par l’activation de l’entrée excitatrice.

Les EPSP sont la principale forme de communication entre les neurones, et la libération de l’acide aminé excitateur glutamate à partir de l’élément présynaptique sert de médiateur aux EPSP. Trois principaux récepteurs médient l’effet du glutamate dans le neurone postsynaptique : l’acide N -méthyl-D-aspartique (NMDA), l’acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique (AMPA)/kainate, et le métabotropique. Ceux-ci sont couplés par des mécanismes différents à plusieurs canaux dépolarisants.

Les IPSPs tempèrent les effets des EPSPs. Les IPSP sont médiés principalement par la libération de GABA dans la fente synaptique avec l’activation postsynaptique des récepteurs GABA-A.

Tous les canaux du système nerveux sont sujets à une modulation par plusieurs mécanismes, comme la phosphorylation et, éventuellement, un changement de la conformation tridimensionnelle d’une protéine du canal. Le canal chlorure possède plusieurs sites de phosphorylation, dont un que le topiramate semble moduler. La phosphorylation de ce canal induit une modification du comportement électrophysiologique normal, avec une augmentation de la fréquence des ouvertures du canal, mais pour certains canaux chlorure seulement.

Chaque canal a une structure multimérique avec plusieurs sous-unités de différents types. Les canaux chlorures ne font pas exception, ils ont une structure pentamérique. Les sous-unités sont constituées de protéines moléculairement proches mais différentes.

L’hétérogénéité des réponses électrophysiologiques des différents récepteurs GABA-A résulte de différentes combinaisons des sous-unités. Chez les mammifères, au moins 6 sous-unités alpha et 3 sous-unités bêta et gamma existent pour le complexe du récepteur GABA-A. Un complexe complet de récepteur GABA-A (qui, dans ce cas, est le canal chlorure lui-même) est formé de 1 sous-unité gamma, 2 alpha et 2 bêta. Le nombre de combinaisons possibles des sous-unités connues est de près de 1000, mais en pratique, seule une vingtaine de ces combinaisons ont été trouvées dans le cerveau normal des mammifères.

Inhibition défectueuse du GABA-A

Certaines épilepsies peuvent impliquer des mutations ou un manque d’expression des différentes sous-unités du complexe récepteur GABA-A, des molécules qui régissent leur assemblage, ou des molécules qui modulent leurs propriétés électriques. Par exemple, les neurones pyramidaux de l’hippocampe peuvent ne pas être capables d’assembler les récepteurs alpha 5 bêta 3 gamma 3 en raison d’une délétion du chromosome 15 (ie, syndrome d’Angelman).

Des changements dans la distribution des sous-unités du complexe des récepteurs GABA-A ont été mis en évidence dans plusieurs modèles animaux d’épilepsie focale, tels que les modèles à excitation électrique, à excitation chimique et à la pilocarpine. Dans le modèle à la pilocarpine, une diminution des concentrations d’ARNm de la sous-unité alpha 5 des interneurones survivants a été observée dans la région CA1 de l’hippocampe du rat.

Inhibition défectueuse du GABA-B

Le récepteur GABA-B est couplé à des canaux potassiques, formant un courant dont la durée d’action est relativement longue par rapport au courant de chlorure évoqué par l’activation du récepteur GABA-A. En raison de cette longue durée d’action, on pense que les altérations du récepteur GABA-B peuvent jouer un rôle majeur dans la transition entre l’anomalie interictale et un événement ictal (c’est-à-dire une crise focale). La structure moléculaire du complexe du récepteur GABA-B est constituée de 2 sous-unités comportant chacune 7 domaines transmembranaires.

Les protéines G, un système de second messager, assurent le couplage avec le canal potassique, expliquant la latence et la longue durée de la réponse. Dans de nombreux cas, les récepteurs GABA-B sont situés dans l’élément présynaptique d’une projection excitatrice.

Activation défectueuse des neurones GABA

Les neurones GABA sont activés par le biais de projections feedforward et feedback provenant des neurones excitateurs. Ces 2 types d’inhibition dans un réseau neuronal sont définis sur la base du temps d’activation du neurone GABAergique par rapport à celui de la sortie neuronale principale du réseau, comme on le voit avec la cellule pyramidale hippocampique CA1.

Dans l’inhibition feedforward, les cellules GABAergiques reçoivent une projection collatérale de la projection afférente principale qui active les neurones CA1, à savoir les axones collatéraux de Schaffer des neurones pyramidaux CA3. Cette projection feedforward active le soma des neurones GABAergiques avant ou simultanément à l’activation des dendrites apicales des neurones pyramidaux CA1.

L’activation des neurones GABAergiques entraîne un IPSP qui inhibe le soma ou la collerette axonale des neurones pyramidaux CA1 presque simultanément à la propagation passive du potentiel excitateur (ie, EPSP) des dendrites apicales à la collerette axonale. La projection feedforward amorce donc le système inhibiteur d’une manière qui lui permet d’inhiber, en temps opportun, la dépolarisation de la cellule pyramidale et le déclenchement d’un potentiel d’action.

L’inhibition feedforward est un autre système qui permet aux cellules GABAergiques de contrôler le déclenchement répétitif dans les neurones principaux, tels que les cellules pyramidales, et d’inhiber les cellules pyramidales environnantes. Des collatéraux récurrents provenant des neurones pyramidaux activent les neurones GABAergiques après que les neurones pyramidaux ont déclenché un potentiel d’action.

Des données expérimentales ont indiqué qu’un autre type d’interneurone pouvait être une porte entre les neurones principaux et les neurones GABAergiques. Dans le gyrus denté, les cellules moussues de la région polymorphe hilaire semblent constituer une porte entre le tonus inhibiteur et l’activation des neurones GABAergiques. Les cellules moussues reçoivent à la fois une activation par rétroaction et par anticipation, qu’elles transmettent aux neurones GABAergiques.

Dans certaines circonstances, les cellules moussues semblent très vulnérables à la perte neuronale liée aux crises. Après la perte d’une partie des cellules moussues, l’activation des neurones GABAergiques est altérée.

La réorganisation synaptique est une forme de plasticité cérébrale induite par la perte neuronale, peut-être déclenchée par la perte des connexions synaptiques du neurone mourant, un processus appelé désafférentation. La formation de nouveaux circuits germés comprend des cellules excitatrices et inhibitrices, et les deux formes de germage ont été démontrées dans de nombreux modèles animaux d’épilepsie focale et chez les humains atteints d’épilepsie du lobe temporal réfractaire.

La plupart des tentatives initiales de germage hippocampique sont probablement des tentatives de rétablir l’inhibition. Au fur et à mesure que l’épilepsie progresse, cependant, le nombre écrasant de contacts synaptiques germés se produit avec des cibles excitatrices, créant des circuits excitateurs récurrents qui modifient de façon permanente l’équilibre entre le tonus excitateur et inhibiteur dans le réseau hippocampique.

Tampon intracellulaire défectueux du calcium

Chez les rongeurs, les crises récurrentes induites par diverses méthodes entraînent un schéma de perte d’interneurones dans la région hilaire polymorphe, avec une perte frappante des neurones dépourvus des protéines de liaison au calcium parvalbumine et calbindine. Dans des sections d’hippocampe de rat, ces interneurones démontrent une incapacité progressive à maintenir un potentiel de membrane de repos hyperpolarisé ; finalement, les interneurones meurent.

Dans une expérience, les chercheurs ont utilisé des microélectrodes contenant le chélateur de calcium BAPTA et ont démontré l’inversion de la détérioration du potentiel de membrane lorsque le chélateur de calcium pouvait diffuser dans l’interneurone. Ces résultats ont montré le rôle critique de concentrations adéquates de protéines liant le calcium pour la survie des neurones dans des situations d’augmentation soutenue du calcium intracellulaire, comme dans l’état épileptique et d’autres lésions cérébrales. Ce mécanisme pourrait contribuer à l’intractabilité médicale chez certains patients épileptiques.

La vulnérabilité des interneurones à l’hypoxie et à d’autres insultes est également corrélée à la présence relative de ces protéines de liaison au calcium. La perte prématurée d’interneurones modifie le contrôle inhibiteur du réseau neuronal local en faveur d’une excitation nette. Cet effet peut expliquer, par exemple, pourquoi 2 patients qui ont un événement similaire (ie, une simple convulsion fébrile) peuvent avoir des résultats remarquablement dissemblables ; c’est-à-dire que l’un peut avoir un développement complètement normal, et l’autre peut avoir une épilepsie focale intraitable après quelques années.

Activation accrue

Les mécanismes conduisant à une excitation accrue sont notamment les suivants :

• Activation accrue des récepteurs NMDA

• Accentuation de la synchronie entre les neurones en raison d’interactions éphaptiques

• Accentuation de la synchronie et/ou de l’activation en raison d’une récurrence de l’épilepsie. synchronie et/ou activation due à des collatérales excitatrices récurrentes

Activation accrue des récepteurs NMDA

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. La libération de glutamate provoque un EPSP dans le neurone postsynaptique en activant les récepteurs glutaminergiques AMPA/kainate et NMDA et le récepteur métabotropique.

Une neurotransmission rapide est obtenue avec l’activation des 2 premiers types de récepteurs. Le récepteur métabotropique modifie l’excitabilité cellulaire par un système de second messager à déclenchement plus tardif mais à durée prolongée. La différence fonctionnelle majeure entre les 2 récepteurs rapides est que le récepteur AMPA/kainate ouvre des canaux qui permettent principalement le passage de cations monovalents (ie, sodium et potassium), alors que le type NMDA est couplé à des canaux qui permettent également le passage de cations divalents (ie, calcium).

Le calcium est un catalyseur de nombreuses réactions intracellulaires qui conduisent à des modifications de la phosphorylation et de l’expression des gènes. Ainsi, il constitue en soi un système de second messager. On considère généralement que les récepteurs NMDA sont associés à l’apprentissage et à la mémoire. L’activation des récepteurs NMDA est augmentée dans plusieurs modèles animaux d’épilepsie, tels que le kindling, l’acide kaïnique, la pilocarpine et d’autres modèles d’épilepsie à début focal.

Certains patients épileptiques peuvent avoir une prédisposition héréditaire à une activation rapide ou durable des canaux NMDA qui modifie leur seuil de crise. Parmi les autres altérations possibles, citons la capacité des protéines intracellulaires à tamponner le calcium, ce qui augmente la vulnérabilité des neurones à tout type de blessure qui, autrement, n’entraînerait pas la mort neuronale.

Augmentation de la synchronie entre les neurones causée par des interactions éphaptiques

Les champs électriques créés par l’activation synchrone des neurones pyramidaux dans les structures laminaires, comme l’hippocampe, peuvent augmenter encore l’excitabilité des neurones voisins par des interactions non synaptiques (c’est-à-dire éphaptiques). Les modifications des concentrations ioniques extracellulaires de potassium et de calcium constituent une autre interaction non synaptique possible, tout comme le couplage accru des neurones dû à l’augmentation permanente de la disponibilité fonctionnelle des jonctions gap. Ce dernier pourrait être un mécanisme prédisposant aux crises ou à l’état épileptique.

Synchronie accrue et/ou activation à partir de collatérales excitatrices récurrentes

Les études neuropathologiques de patients atteints d’épilepsie focale réfractaire ont révélé des anomalies fréquentes dans le système limbique, en particulier dans la formation hippocampique. Une lésion commune est la sclérose hippocampique, qui consiste en un schéma de gliose et de perte neuronale affectant principalement la région polymorphe hilaire et la région pyramidale CA1. Ces changements sont associés à une épargne relative de la région pyramidale CA2 et à une gravité intermédiaire de la lésion dans la région pyramidale CA3 et les neurones granuleux dentés.

Une sclérose hippocampique proéminente est retrouvée chez environ deux tiers des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal réfractaire. Les modèles animaux d’épilepsie d’état ont reproduit ce schéma de lésion ; cependant, les animaux ayant subi plus de 100 convulsions brèves induites par des crises d’embrasement présentaient un schéma similaire, ce qui suggère que des crises répétées du lobe temporal peuvent contribuer au développement de la sclérose hippocampique.

Plus subtile et apparemment plus courante que la sclérose hippocampique manifeste est la germination des fibres moussues. Les fibres moussues sont les axones des neurones du granule denté, et elles se projettent généralement dans la région polymorphe hilaire et vers les neurones pyramidaux CA3. Au fur et à mesure que les neurones de la région polymorphe hilaire sont progressivement perdus, leurs projections synaptiques vers les neurones du granule denté dégénèrent.

La dénervation résultant de la perte de la projection hilaire induit le bourgeonnement des axones des fibres moussues voisines. La conséquence nette de ce phénomène est la formation de collatéraux excitateurs récurrents, qui augmentent la pulsion excitatrice nette des neurones du granule denté.

Les collatéraux excitateurs récurrents ont été mis en évidence dans l’épilepsie du lobe temporal humain et dans tous les modèles animaux d’épilepsie focale irréductible. L’effet du bourgeonnement des fibres moussues sur les circuits de l’hippocampe a été confirmé dans des modèles informatisés de l’hippocampe épileptique. Il a été démontré que d’autres voies neuronales de l’hippocampe, comme la projection de CA1 vers le subiculum, se remodèlent également dans le cerveau épileptique.

Pour aller plus loin, une revue de Mastrangelo et Leuzzi aborde la manière dont les gènes conduisent à un phénotype épileptique pour les encéphalopathies du jeune âge.

Pathophysiologie des crises généralisées

L’exemple le mieux compris des mécanismes physiopathologiques des crises généralisées est l’interaction thalamocorticale qui peut sous-tendre les crises d’absence typiques. Le circuit thalamocortical a des rythmes oscillatoires normaux, avec des périodes d’excitation relativement accrue et des périodes d’inhibition relativement accrue. Il génère les oscillations observées dans les fuseaux du sommeil. Le circuit thalamocortical comprend les neurones pyramidaux du néocortex, les neurones relais thalamiques et les neurones du noyau réticulaire du thalamus (NRT).

L’altération des rythmes thalamocorticaux peut entraîner des crises primaires généralisées. Les neurones relais thalamiques reçoivent des entrées ascendantes de la moelle épinière et se projettent vers les neurones pyramidaux néocorticaux. Les voies cholinergiques du cerveau antérieur et les voies ascendantes sérotoninergiques, noradrénergiques et cholinergiques du tronc cérébral régulent de manière proéminente ce circuit.

Les neurones relais thalamiques peuvent présenter des oscillations du potentiel membranaire de repos, ce qui augmente la probabilité d’activation synchrone du neurone pyramidal néocortical lors d’une dépolarisation et qui diminue considérablement la probabilité d’activation néocorticale lors d’une hyperpolarisation relative. La clé de ces oscillations est le canal calcique transitoire à bas seuil, également appelé courant T-calcique.

Dans les études animales, les entrées inhibitrices du RNI contrôlent l’activité des neurones relais thalamiques. Les neurones du RNI sont inhibiteurs et contiennent du GABA comme principal neurotransmetteur. Ils régulent l’activation des canaux T-calcium dans les neurones relais thalamiques, car ces canaux doivent être désactivés pour s’ouvrir transitoirement.

Les canaux T-calcium ont 3 états fonctionnels : ouvert, fermé et inactivé. Le calcium pénètre dans les cellules lorsque les canaux T-calcium sont ouverts. Immédiatement après sa fermeture, le canal ne peut plus s’ouvrir jusqu’à ce qu’il atteigne un état d’inactivation.

Les neurones relais thalamiques possèdent des récepteurs GABA-B dans le corps cellulaire et reçoivent une activation tonique par le GABA libéré par la projection du RNI vers le neurone relais thalamique. Il en résulte une hyperpolarisation qui fait passer les canaux T-calcium de l’état inactif à l’état fermé, qui est prêt à être activé en cas de besoin. Le passage à l’état fermé permet l’ouverture synchrone d’une grande population de canaux T-calcium toutes les 100 millisecondes environ, créant ainsi les oscillations observées dans les enregistrements EEG du cortex cérébral.

Les constatations faites dans plusieurs modèles animaux de crises d’absence, comme les souris léthargiques, ont démontré que les antagonistes des récepteurs GABA-B suppriment les crises d’absence, tandis que les agonistes GABA-B aggravent ces crises. Les anticonvulsivants qui préviennent les crises d’absence, comme l’acide valproïque et l’éthosuximide, suppriment le courant T-calcium, en bloquant ses canaux.

Un problème clinique est que certains anticonvulsivants qui augmentent les niveaux de GABA (par exemple, la tiagabine, la vigabatrine) sont associés à une exacerbation des crises d’absence. On pense qu’un niveau accru de GABA augmente le degré de synchronisation du circuit thalamocortical et élargit le pool de canaux T-calcium disponibles pour l’activation.