En 1972, Sir James Black a reçu le prix Nobel pour la théorie de « l’antagonisme synoptique » et l’invention des premiers bloqueurs de bêta-récepteurs et de récepteurs H2 au monde, respectivement le propranolol et la cimétidine (1). Dans son approche alors inédite du traitement des maladies cardiovasculaires, Black s’est concentré sur le développement d’un médicament qui réduisait la demande du cœur en diminuant la consommation d’oxygène. En 1964, l’Inderal a été mis sur le marché et a révolutionné le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension, l’angine, l’infarctus du myocarde et les tachyarythmies. Au cours de cette période de grands progrès pour la cardiologie, les bêta-bloquants étaient toutefois considérés comme contre-indiqués chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche était altérée et ils ont eu mauvaise réputation auprès des pneumologues en provoquant un bronchospasme aigu chez les personnes asthmatiques. Il y a dix ans, cependant, Packer et ses collègues ont démontré que de faibles doses de carvédilol, un bêta-bloquant, amélioraient la mortalité chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique et ont suscité une révélation dans la communauté médicale en réalisant que la stimulation chronique des récepteurs bêta pouvait en partie entraîner la progression de l’insuffisance cardiaque congestive (plutôt que de la favoriser) et qu’un traitement bêta-bloquant à faible dose pouvait ralentir cette progression (2). Dans le même ordre d’idées, maintenant une décennie plus tard, une épiphanie similaire pourrait faire surface concernant le rôle du bêta-récepteur dans l’inflammation allergique des voies respiratoires et le rôle potentiel du bêta-blocage dans le traitement de l’asthme.

Dans ce numéro du Journal (pp. 256-262), Nguyen et ses collègues ont cherché à savoir si le bêta-blocage systémique avec deux bêta-bloquants différents peut moduler la réponse inflammatoire dans un modèle d’asthme à l’ovalbumine chez la souris (3). Dans des études précédentes, ces auteurs ont démontré que, contrairement aux effets aigus des bêta-bloquants sur l’hyperréactivité des voies respiratoires, l’administration chronique de ces agents améliorait significativement la réactivité à la méthacholine dans un modèle chronique d’asthme (4). Dans les études rapportées ici, les auteurs étendent ces résultats en démontrant qu’en plus des effets sur l’hyperréactivité des voies respiratoires, le bêta-blocage chronique réduit l’inflammation éosinophile, l’élaboration de cytokines et la teneur en mucine chez les souris soumises à une provocation chronique à l’ovalbumine. Deux bêta-bloquants ont été utilisés dans ces études, l’un non sélectif (nadolol) administré par voie orale et l’autre sélectif pour le récepteur β2 (ICI 118,551) administré par pompe sous-cutanée. Les deux agents ont démontré des effets similaires sur les cellules inflammatoires et la production de mucine, ce qui suggère que les effets sont principalement médiés par l’antagonisme du récepteur β2. Il est important de noter que, pour déterminer si le mécanisme de cet effet anti-inflammatoire se produit au cours de la sensibilisation ou de la provocation, ces études ont utilisé trois protocoles différents de sensibilisation et de provocation et ont démontré que l’effet modulateur du bêta-blocage se produisait au cours de la phase de provocation par l’antigène de la réponse inflammatoire allergique et non au cours de la phase de sensibilisation. Les résultats ont également été confirmés dans un autre laboratoire utilisant une souche de souris et un protocole de sensibilisation/challenge à l’ovalbumine légèrement différents, ce qui confirme la reproductibilité des résultats. Ces études présentent certaines limites. Alors que le nadolol a réduit les niveaux de cytokines dans le lavage broncho-alvéolaire, les données concernant l’effet du ICI 118,551 sur l’élaboration des cytokines ne sont pas rapportées. Ces informations seraient utiles pour comprendre les contributions relatives des récepteurs β1 et β2 aux résultats de l’étude. En outre, ces études n’ont pas permis d’aborder le mécanisme de l’effet anti-inflammatoire du bêta-blocage. Par exemple, la modulation de l’inflammation dans le poumon est-elle due à une altération du recrutement dans le poumon, à la prolifération des cellules inflammatoires dans le poumon ou à une augmentation du renouvellement cellulaire (apoptose) ? L’élucidation de ces effets pourrait être utile pour obtenir une fidélité plus fine afin de développer des bêta-antagonistes ayant des effets « pulmo-protecteurs » sélectifs. Même ainsi, la conclusion des auteurs selon laquelle, lorsqu’ils sont pris avec modération, les bêta-bloquants pourraient avoir des effets anti-inflammatoires dans l’asthme est raisonnable.

Cependant, bien que ces résultats soient alléchants et suggèrent que nous devrions faire une analogie entre les études sur l’insuffisance cardiaque et les effets bénéfiques des bêta-bloquants sur l’asthme, nous devons procéder avec prudence. L’extrapolation des résultats de cette étude et des études réalisées chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique doit être soigneusement examinée. En effet, ces chercheurs ont récemment étudié les effets du nadolol dans le cadre d’un essai à doses croissantes chez 10 sujets souffrant d’asthme léger (5). Bien que ce petit essai ait démontré que les personnes asthmatiques pouvaient tolérer le nadolol en toute sécurité et qu’il y avait une augmentation significative de la dose de la réactivité à la méthacholine, le nadolol a provoqué une diminution significative du VEMS indépendamment de la dose à la fin de l’étude, et 4 des 10 patients traités ont augmenté leur utilisation de médicaments de secours ou ont eu une fonction pulmonaire diminuée. En outre, deux études récentes réalisées chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et d’asthme suggèrent que les bêta-bloquants, qu’il s’agisse d’agents sélectifs ou non sélectifs, ont des effets indésirables lorsqu’ils sont utilisés dans le « monde réel ». Brooks et ses collègues ont effectué un vaste examen rétrospectif de la base de données des dossiers médicaux électroniques de 11 592 patients adultes souffrant d’asthme et de BPCO, et ont démontré que les patients souffrant d’asthme avec ou sans BPCO qui prenaient des bêta-bloquants sélectifs ou non sélectifs présentaient un risque accru d’hospitalisations et de visites aux urgences (bien que les raisons des admissions ne soient pas définies) (6). van der Woude et ses collègues ont réalisé une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, chez 35 patients atteints de BPCO et présentant une hyperréactivité des voies respiratoires, d’un traitement par propranolol, métoprolol, celiprolol ou placebo pendant 4 jours. Alors que le propranolol et le métoprolol ont aggravé l’hyperréactivité des voies respiratoires et que le propranolol a eu un effet négatif sur la fonction pulmonaire, le celiprolol, un bêta-bloquant cardiosélectif, n’a eu aucun effet sur les mesures pulmonaires (7). Ces études indiquent que l’utilisation des bêta-bloquants chez les patients asthmatiques obligera les pneumologues à équilibrer les variables que sont le choix du médicament, le phénotype de la maladie pulmonaire obstructive (asthme, BPCO ou les deux), la dose et le moment du traitement. Une pente glissante, en effet.

Il est possible qu’il y ait une certaine crédibilité au concept selon lequel le traitement par bêta-bloquant abordera la longue histoire controversée selon laquelle la stimulation chronique des bêta-récepteurs avec des bêta-agonistes à courte et longue durée d’action peut contribuer à de mauvais résultats dans l’asthme. On ne sait toujours pas si l’administration systémique de bêta-bloquants non sélectifs aura un effet quelconque sur les patients qui prennent également des bêta-agonistes à courte et/ou longue durée d’action. Toutefois, compte tenu de la prépondérance des données, il semble évident que le facteur déterminant du « changement de paradigme » des bêta-bloquants dans l’asthme se situera à la droite de la virgule du rapport risques/bénéfices. Il est probable que dans l’environnement hétérogène de l’asthme humain, le bénéfice sera faible, difficile à détecter, et pourrait ne pas affecter de manière significative les résultats cliniques standard. Alors que l’essai de sécurité et d’efficacité a démontré que le nadolol était relativement sûr chez les personnes souffrant d’asthme léger, le créneau des bêta-bloquants se situera probablement chez les patients souffrant d’une maladie modérée à sévère, un sous-ensemble de patients qui peuvent être beaucoup plus sensibles aux effets délétères du bronchospasme aigu. Sans parler des effets potentiels de la non-observance sur les effets délétères aigus et les effets bénéfiques chroniques suggérés par ces résultats. Néanmoins, comme il est bien connu que de nombreux patients asthmatiques tolèrent un traitement par bêta-bloquant pour le traitement des maladies cardiovasculaires, les résultats de Nguyen suggèrent qu’un traitement chronique par bêta-bloquant à faible dose peut s’avérer utile pour réduire l’inflammation et le mucus chez un sous-ensemble de personnes asthmatiques. En fin de compte, de futures études seront nécessaires pour déterminer si les résultats de ces études se traduiront par une amélioration des résultats de l’asthme chez les patients.