Pathologie biochimique et génétique

Le peptide bêta amyloïde est un peptide de 42 acides aminés et dérive de la protéine précurseur, la protéine précurseur bêta amyloïde (APP). La protéine précurseur de la bêta-amyloïde est une glycoprotéine transmembranaire qui traverse la membrane une fois. Le gène de la protéine précurseur de la bêta-amyloïde se trouve sur le chromosome 21. La protéine précurseur de la bêta-amyloïde est clivée par la bêta-sécrétase et la gamma-sécrétase pour libérer le peptide bêta-amyloïde contenant 40 ou 42 acides aminés, désignés respectivement par Ab 1-40 ou Ab1-42. La bêta-sécrétase agit sur les protéines précurseurs de la bêta-amyloïde pour produire l’extrémité N-terminale et la gamma-sécrétase produit l’extrémité C-terminale du peptide. Le peptide Ab 1-42, qui est le principal peptide pathogène, est hautement hydrophobe et a tendance à s’agréger en oligomères et en fibrilles. Les acides aminés hydrophobes confèrent l’hydrophobie à l’extrémité C du peptide. Ces fibrilles s’organisent ensuite en un feuillet bêta plissé et forment les plaques amyloïdes observées par coloration H et E classique ou par coloration spécifique aux amyloïdes. Des recherches récentes suggèrent que les oligomères plutôt que les plaques amyloïdes sont neurotoxiques et pourraient jouer un rôle majeur dans la pathogenèse.

Plusieurs observations cliniques et génétiques soutiennent l’hypothèse de la cascade amyloïde. L’une des premières observations de la maladie d’Alzheimer à début précoce a permis d’identifier un lien génétique avec la maladie. Les patients atteints du syndrome de Down ont une copie supplémentaire du chromosome 21 et, par déduction, ont une production excessive de la protéine précurseur bêta-amyloïde. La plupart des patients atteints du syndrome de Down ont des plaques amyloïdes dans leur cerveau à l’âge de 30 ans et développent cliniquement la démence de la maladie d’Alzheimer dans la quarantaine, ce qui suggère un rôle de l’excès de précurseur de la protéine bêta-amyloïde ou de son traitement dans la maladie d’Alzheimer. Les mutations du gène du précurseur de la protéine bêta-amyloïde lui-même, l’une des premières étudiées dans la maladie d’Alzheimer familiale, représentent 10 à 15 % des cas de maladie d’Alzheimer familiale. Une autre mutation dans les sous-unités catalytiques du complexe gamma-sécrétase, l’enzyme impliquée dans la transformation de la protéine précurseur de la bêta-amyloïde en peptide bêta-amyloïde, provoque également la maladie d’Alzheimer familiale. Les présénilines 1 et 2 sont les sous-unités du complexe gamma-sécrétase de l’enzyme. La mutation du gène de la préséniline 1 est la cause la plus fréquente de la maladie d’Alzheimer familiale. Le gène de la préséniline 1 est situé sur le chromosome 14 et représente jusqu’à 80 % des cas de maladie d’Alzheimer familiale. Les chercheurs pensent que cette mutation entraîne une production excessive d’Ab 1-42 par rapport à l’Ab 1-40. Le gène de la préséniline 2 se trouve sur le chromosome 1.

Un autre facteur de risque génétique bien établi et soutenant l’hypothèse de la cascade amyloïde est le polymorphisme de l’apolipoprotéine E (ApoE). Il existe trois isoformes de la protéine dans la population codée par le gène de l’ApoE ; il s’agit de l’ApoE2, de l’ApoE3 et de l’ApoE4. Les porteurs du polymorphisme ApoE4 présentent un risque plus élevé de maladie d’Alzheimer sporadique par rapport à la population générale. Le risque est également plus élevé chez les porteurs d’ApoE4 homozygotes que chez les porteurs d’ApoE4 hétérozygotes, ce qui suggère un risque dose-dépendant. Des études ont montré une corrélation solide entre le statut de porteur du gène ApoE4 et la charge de la plaque amyloïde, tant chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les individus cognitivement normaux. Parmi ses nombreuses fonctions, l’ApoE agit comme un chaperon impliqué dans la clairance des plaques amyloïdes, et l’isoforme ApoE4 semble être un mauvais chaperon favorisant le dépôt de bêta-amyloïde.