Mécanisme d’action
La biosynthèse de la dopamine se produit selon la même séquence enzymatique que celle de la norépinéphrine (NE). En fait, la DA est un précurseur de la synthèse de la NE (voir figure). La première étape de la synthèse de la DA est limitante et implique la conversion de la L-tyrosine en L-DOPA par l’enzyme tyrosine hydroxylase (TH). Cette conversion nécessite de l’oxygène, un cofacteur de fer et de la tétrahydrobioptérine (BH4 ou THB), et entraîne l’ajout d’un groupe hydroxyle au cycle aromatique pour former la L-DOPA. Cette molécule est ensuite convertie en DA par la L-aminoacide aromatique décarboxylase, ce qui implique l’élimination du groupe carboxyle. Une fois synthétisée, la DA est transportée dans les vésicules synaptiques via le transporteur vésiculaire de monoamines 2 (VMAT2) jusqu’aux terminaux synaptiques.
Si un individu consomme régulièrement de la L-tyrosine en abondance, elle traverse aisément la barrière hémato-encéphalique, tout comme la L-DOPA. Mais son utilité est limitée dans l’espace car la DA ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Cependant, si les taux de L-tyrosine sont faibles, la L-phénylalanine peut être convertie en L-tyrosine par la phénylalanine hydroxylase.
Après sa libération dans l’espace synaptique, le DA interagit avec divers récepteurs sur les terminaisons pré- et post-synaptiques, provoquant une excitation ou une inhibition neuronale au niveau du neurone cible. Il existe deux familles entières de récepteurs de la DA composées de cinq isoformes différentes, chacune d’entre elles affectant différentes voies de signalisation intracellulaire. Les deux familles de récepteurs de la dopamine, D1 et D2, sont par définition des récepteurs couplés aux protéines G, mais la classe de récepteurs D1 entraîne la dépolarisation du neurone, tandis que les récepteurs D2 inhibent le tir neuronal.
Une fois dans la fente synaptique, l’AD est ramené dans le neurone pré-synaptique via les transporteurs d’AD (DAT) pour être reconditionné ou peut rester dans l’espace extracellulaire pour être pris en charge par les cellules gliales ou métabolisé par la membrane cellulaire. L’AD peut être métabolisée au niveau extraneuronal par la catéchol-o-méthyltransférase (COMT) en 3-méthoxytyramine (3-MT), tandis que la monoamine oxydase-B (MAO-B) métabolise rapidement la 3-MT en acide homovanillique (HVA). Alternativement, elle peut subir un métabolisme à l’intérieur du cytoplasme, où la double action de la MAO-A et de l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH) va convertir la DA en acide phénolique 3, 4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC).
Compte tenu de cette séquence complexe, la modulation de la dopamine peut se produire à différents niveaux, tels que le neurone entier, ses projections, ou le circuit neuronal à travers le système nerveux. De même, au cours de la synthèse de la DA (régulation transcriptionnelle, traductionnelle et post-traductionnelle), du conditionnement synaptosomal (régulation de la VMAT, transport de la vésicule vers la synapse), de la libération de la DA (dépolarisation neuronale, signalisation calcique, fusion de la vésicule), et via la recapture et le métabolisme par la régulation des enzymes respectives et leur localisation spatiale par rapport à leur substrat….
Comme indiqué précédemment, l’action systémique de la DA est soumise à la médiation de divers récepteurs (D1, D2, D3, D4 et D5), et des récepteurs alpha et bêta-adrénergiques. Ces récepteurs couplés au G sont généralement regroupés en D1 ou D2, principalement sur la base de leurs fonctions biochimiques traditionnelles montrant que la dopamine peut moduler l’activité de l’adénylyl cyclase. Cependant, en fonction de leur structure moléculaire, de leurs propriétés biochimiques et de leurs fonctions pharmacologiques, les récepteurs DA sont en outre classés soit en classe D1 (D1 et D5), soit en classe D2 (D2, D3, D4).
L’activation des récepteurs D1 sur les muscles lisses, le tubule rénal proximal et le canal collecteur cortical augmente la diurèse. Les récepteurs D2 sont situés de manière pré-synaptique sur les nerfs rénaux et à l’intérieur des glomérules et du cortex surrénalien. L’activation de ces nerfs entraîne une diminution de l’excrétion rénale de sodium et d’eau. L’apomorphine est un agoniste des récepteurs DA et peut avoir une activation similaire sur ces récepteurs DA. Les récepteurs adrénergiques se lient également à DA augmentant la contraction des muscles lisses artériels et la conductivité du nœud sinusal cardiaque, ce qui explique ses bénéfices thérapeutiques cardiaques.
Alors que la barrière hémato-encéphalique limite spécifiquement le transport de l’AD de la circulation systémique vers le système nerveux central, des recherches ultérieures ont permis de découvrir son rôle central dans le comportement de recherche de récompense, où sa transmission devient nettement accrue. Les recherches actuelles sur l’AD portent notamment sur les modifications épigénétiques et son implication dans diverses affections psychiatriques, dont la toxicomanie et l’addiction, la schizophrénie et les troubles de l’attention. Dans l’ensemble, ces pathologies impliquent des troubles des voies mésolimbiques et mésocorticales de l’AD. Un effet commun des drogues addictives sur le SNC est la libération accrue de DA dans le striatum, classiquement associée à une forte activité locomotrice et à la stéréotypie. L’augmentation de l’AD dans le striatum résulte de projections axoniques provenant directement de la pars compacta de la substantia nigra (SN) et de l’aire tegmentale ventrale (ATV), respectivement, qui se projettent vers le noyau accumbens et l’amygdale, impliqués dans la stimulation de la récompense et la réponse à la peur. Un autre circuit DA, la voie tubéro-infundibulaire, est principalement responsable de la régulation de la prolactine neuroendocrine provenant de l’hypophyse antérieure, connue pour son rôle d’inducteur de lactation, mais joue également des rôles moins importants dans l’homéostasie eau/sel, la réponse immunitaire et la régulation du cycle cellulaire. La voie nigrostriatale est la principale voie impliquée dans les déficits moteurs observés dans la maladie de Parkinson. Cette voie comprend des neurones dopaminergiques provenant de la substantia nigra (pars compacta), et se projette vers le striatum via le faisceau médian du cerveau antérieur, formant des synapses avec plusieurs populations neuronales au niveau du putamen, du noyau caudé, du globus pallidus internus (GPi), et du noyau subthalamique (STN), respectivement. Ce réseau élaboré forme les connexions afférentes de la substantia nigra aux circuits impliqués dans les mouvements moteurs, à savoir les ganglions de la base. Dans ces derniers, la DA joue une fonction pivot dans le contrôle des mouvements moteurs et dans l’apprentissage de nouvelles habiletés motrices.