Armé de nouvelles connaissances sur la façon dont les cellules cancéreuses alimentent leur croissance, les chercheurs du Baylor College of Medicine travaillent avec des collègues de New York pour explorer de nouvelles possibilités de traitement du cancer, en particulier du cancer du sein.

Leurs travaux ont permis de résoudre un mystère vieux d’un siècle sur la voie de Warburg – un processus que la plupart des cellules cancéreuses utilisent pour générer de l’énergie via la fermentation du glucose.

Bert O’Malley, M.D., un père fondateur dans le domaine de l’endocrinologie moléculaire et le président et professeur de longue date du département de biologie moléculaire et cellulaire de Baylor, dirige l’équipe. Parmi les membres figurent des chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center de Buffalo, dans l’État de New York.

L’équipe a découvert un lien entre la PFKFB4, une enzyme de la voie de Warburg, et l’activation par le glucose d’une protéine appelée SRC-3.

La SRC-3 (coactivateur des récepteurs stéroïdiens-3) a été identifiée comme un régulateur important de l’expression génétique il y a des années dans le laboratoire d’O’Malley. Une fois déclenchée par le PFKFB4, la protéine devient un oncogène – un gène qui peut causer le cancer, sa croissance rapide et ses métastases.

« Nous savions que SRC-3 était la clé de la croissance du cancer, et nous savions ce qui pouvait affecter SRC-3, mais nous ne savions pas que le sucre le pouvait », a déclaré O’Malley, maintenant chancelier du Baylor College of Medicine. « En fait, personne ne savait que la voie de Warburg faisait quoi que ce soit à l’oncogène ou que l’enzyme pouvait activer la protéine. »

Meet Otto Warburg

L’effet Warburg porte le nom d’Otto Warburg, M.D., Ph.D., un physiologiste allemand qui a remporté un prix Nobel en 1931 pour ses travaux sur le métabolisme des tumeurs et la respiration des cellules cancéreuses. Il est l’homonyme de deux observations en biochimie : une voie en physiologie végétale et une autre en oncologie.

Warburg a émis l’hypothèse que la croissance du cancer provenait du fait que les cellules tumorales généraient de l’énergie – appelée adénosine triphosphate, ou ATP – par la dégradation anaérobie du glucose, appelée fermentation. Ceci est en contraste avec les cellules normales, qui obtiennent de l’énergie à partir de glucose converti appelé pyruvate dans un processus connu sous le nom de glycolyse.

Dans une esquisse biographique de Warburg chroniquée par les National Institutes of Health, Warburg a dit ceci à propos de son hypothèse lors d’une conférence en 1966 :

« Le cancer, au-dessus de toutes les autres maladies, a d’innombrables causes secondaires. Mais, même pour le cancer, il n’y a qu’une seule cause première… le remplacement de la respiration de l’oxygène dans les cellules normales du corps par une fermentation du sucre. »

En activant SRC-3, la voie de Warburg libère l’un des plus puissants oncogènes responsables de la propagation du cancer du sein et d’autres cancers.

« C’est le deuxième oncogène le plus exprimé dans tous les cancers humains », a déclaré O’Malley. « Normalement, il joue une petite fonction sympathique pour faire fonctionner la cellule, mais lorsqu’il est suractivé, la cellule cancéreuse l’utilise pour piloter tous les processus de division et de réplication cellulaire. »

Cela se produit lorsque le sucre active l’enzyme PFKFB4, qui phosphoryle ensuite l’oncogène SRC-3, le faisant passer d’inactif à actif et stimulant tous les gènes pour faire croître le cancer.

Générer de l’énergie cellulaire

Bien que certaines cellules choisissent la voie de Warburg pour fabriquer de l’ATP, ce n’est pas la seule façon dont les cellules normales produisent de l’énergie à partir du glucose.

L’autre façon a lieu dans la mitochondrie – la centrale électrique de la cellule – qui produit beaucoup plus d’énergie que la voie deWarburg, a expliqué O’Malley, qui a également été titulaire de la chaire Thomas C. Thompson en biologie cellulaire de Baylor et directeur associé de la recherche fondamentale au Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Pour autant, environ 80 % des cellules cancéreuses passent à la voie de Warburg, préférant générer de l’ATP par fermentation, a-t-il noté.

« Les cellules cancéreuses ont besoin de beaucoup d’énergie, donc les gens se sont demandés pourquoi les cellules cancéreuses font cela », a déclaré O’Malley. « Ils ont émis l’hypothèse que cette voie doit fournir d’autres choses que les cellules cancéreuses veulent. C’est le mystère sur lequel nous avons apporté un nouvel éclairage avec notre étude – que le Warburg active également l’oncogène SRC-3 qui pousse la cellule cancéreuse à se développer. »

Les résultats apparaissent dans un article du numéro du 12 avril 2018 de la revue Nature. Subhamoy Dasgupta, Ph.D., […] le premier auteur de l’étude, est un professeur adjoint d’oncologie à Roswell Park qui a effectué son post-doctorat dans le laboratoire d’O’Malley à Baylor.

L’élimination de PFKFB4 ou de SRC-3 des tumeurs supprime la croissance des tumeurs mammaires dans le modèle de souris de l’étude, explique Dasgupta dans le résumé.

Avec ces connaissances, le groupe de recherche travaille sur des thérapies visant à cibler directement la SRC-3, y compris le développement de médicaments qui se lient à la protéine et l’inactivent.

Les membres de l’équipe étudient les effets de ces médicaments sur le cancer du sein dans des modèles animaux et pourraient être prêts à faire un essai clinique de phase 1 chez l’homme dès l’année prochaine.