DISCUSSION

L’intolérance à l’effort et la myoglobulinurie récurrente sont les caractéristiques habituelles de présentation du groupe hétérogène de troubles musculaires génétiques avec une déficience sous-jacente de la production d’énergie découlant d’une grande variété de défauts métaboliques, notamment : des défauts dans le métabolisme des glucides (troubles glycolytiques/glycogénolytiques) ; le métabolisme des acides gras (déficience des enzymes de β-oxydation, syndromes de carence en carnitine et défauts de transport des acides gras) ; et les voies de la chaîne de transport des électrons (défauts mitochondriaux ; fig. 1). Les caractéristiques cliniques de ces myopathies métaboliques peuvent varier en fonction de l’âge de la présentation. Les défauts de la production d’énergie cellulaire chez le nouveau-né et les nourrissons donnent souvent lieu à des troubles multi-systèmes graves, tandis que la maladie à l’âge adulte est généralement limitée aux muscles.

Pour les troubles du métabolisme des acides gras, le déficit en carnitine palmitoyltransférase (CPT) II est le défaut le plus courant, ainsi que la cause métabolique la plus fréquente de rhabdomyolyse récurrente. Les caractéristiques cliniques du patient évoquaient un trouble du métabolisme des acides gras, mais les analyses biochimiques ultérieures ont plutôt indiqué la présence du déficit en VLCAD, plus rare.

Le déficit en VLCAD est un trouble génétique de la β-oxydation mitochondriale des acides gras, qui se traduit par un défaut d’oxydation des acides gras à longue chaîne. Après un jeûne prolongé, l’organisme passe des glucides aux acides gras pour la production d’énergie. Dans le cas d’un déficit en VLCAD, en raison de l’incapacité à utiliser les acides gras à longue chaîne, un jeûne prolongé et un effort excessif prédisposent le patient à une décompensation métabolique aiguë, une hypoglycémie hypocétosique, une cardiomyopathie et une rhabdomyolyse 1.

L’enzyme VLCAD a été découverte pour la première fois par Izai et al. 2 en 1992. L’hérédité de ce trouble est autosomique récessive. La fréquence exacte du déficit enzymatique dans la population n’est pas connue, mais, dans un programme pilote de dépistage de masse des nouveau-nés, l’incidence des défauts d’oxydation des acides gras, y compris les déficits en acyl-CoA déshydrogénase à chaîne courte, à chaîne moyenne et à très longue chaîne, s’est avérée être d’environ un sur 12 000 3.

Le phénotype du déficit en VLCAD est hétérogène et peut être classé cliniquement en trois formes : 1) chez le nouveau-né avec hypoglycémie hypocétosique, dysfonctionnement hépatique et cardiomyopathie ; 2) plus tard dans la petite enfance ou l’enfance avec des épisodes d’hypoglycémie hypocétosique et de dysfonctionnement hépatique ; et 3) chez les adolescents ou les adultes avec une rhabdomyolyse récurrente. La plupart des patients présentent la forme infantile sévère, caractérisée par une cardiomyopathie à début précoce et une issue médiocre. Chez les patients atteints, en raison de l’incapacité à métaboliser les acides gras et à générer des corps cétoniques, une hypoglycémie hypocétosique se développe lorsque les réserves de glucose et de glycogène sont épuisées. Le patient de la présente étude appartient à la catégorie rare des adultes atteints de rhabdomyolyse après un effort, sans hypoglycémie 4, 5. Les personnes affectées présentent généralement une faiblesse musculaire ou une urine de couleur foncée après un exercice vigoureux. Dans le cas du présent patient, les causes courantes de rhabdomyolyse ont été exclues, notamment les lésions musculaires, la septicémie, les médicaments, les toxines et les myopathies inflammatoires. La biopsie musculaire n’a pas été diagnostiquée, montrant des caractéristiques myopathiques mineures non spécifiques, avec des colorations normales de cytochrome oxydase et de myophosphorylase, et aucune morphologie organellaire anormale au microscope électronique. Le lactate à jeun était normal. Par conséquent, un trouble du métabolisme des acides gras a été suspecté compte tenu des antécédents de douleurs musculaires récurrentes (rhabdomyolyse) et d’urines foncées (myoglobinurie) après un effort prolongé ou un jeûne.

La démarche diagnostique initiale d’une myopathie métabolique chez un patient gravement malade est le dosage des acides dicarboxyliques urinaires. Le schéma observé chez le patient était compatible avec un défaut de β-oxydation des acides gras. Le profil d’acylcarnitine sanguin permet ensuite de différencier le sous-type de défaut de β-oxydation. Dans le cas présent, les résultats biochimiques sériques et urinaires étaient très évocateurs d’un déficit en VLCAD. Des tests enzymatiques sur des fibroblastes en culture et une analyse mutationnelle génétique ont confirmé le diagnostic. Le gène défectueux du VLCAD a été localisé sur le bras court du chromosome 17 entre les bandes P11.2 et P11.13105 6. La base moléculaire du déficit en VLCAD est très diverse avec >80 mutations rapportées dans la littérature 7, 8.

Une faiblesse musculaire au degré de l’insuffisance respiratoire est rare chez les patients atteints de rhabdomyolyse. Elle a été décrite chez quelques patients présentant un déficit en CPT II, mais l’insuffisance respiratoire n’a pas été décrite auparavant chez les patients présentant un déficit en VLCAD. Il semble que ce soit le premier rapport de ce trouble se présentant comme une insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique. La présentation tardive du patient à l’hôpital pourrait expliquer sa survenue. Les données de la fonction pulmonaire obtenues lorsque le patient s’est complètement remis de l’épisode aigu ont montré des résultats typiques de faiblesse des muscles respiratoires. Il s’agit de la première preuve de la présence d’une faiblesse chronique subclinique des muscles respiratoires chez un patient présentant un défaut du métabolisme des acides gras. Ce cas est également le premier déficit en VLCAD rapporté dans la littérature chez un patient chinois. Avec un indice de suspicion élevé et soutenu par des analyses biochimiques, enzymatiques et mutationnelles appropriées, les auteurs actuels pensent que d’autres cas seront identifiés à l’avenir.

En conclusion, les défauts génétiques de la β-oxydation des acides gras doivent être envisagés lorsqu’un patient adolescent ou adulte présente une insuffisance respiratoire aiguë inexpliquée, des douleurs musculaires et une rhabdomyolyse, qui est induite par un exercice prolongé et un jeûne.