Les cliniciens passent d’innombrables heures à conseiller des patients obèses sur la perte de poids, et la littérature scientifique fourmille d’études comparant l’efficacité des régimes pour atteindre et maintenir une perte de poids dans le cadre de l’obésité. Parmi les chercheurs spécialisés dans les os et les minéraux, on s’intéresse de plus en plus à la compréhension des effets sur le squelette tant de l’obésité que de la perte de poids entreprise pour la traiter.1, 2

Cependant, le traitement de l’obésité n’est pas la seule indication potentielle de la restriction calorique (RC). Pendant des années, certaines personnes – dont beaucoup avaient déjà un poids normal – ont poursuivi la RC avec le désir de ralentir le rythme biologique du vieillissement et d’augmenter la longévité.3 Ce potentiel a été exploré dans l’essai de phase 2 CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reduced Intake of Energy), un essai contrôlé randomisé (ECR) de deux ans qui a testé la faisabilité, la sécurité et l’efficacité de la RC chez des adultes jeunes et d’âge moyen non obèses. Les effets sur les résultats primaires du taux métabolique au repos et de la température corporelle centrale ont été publiés.4 Dans ce numéro du Journal of Bone and Mineral Research, Villareal et ses collègues5 rapportent les effets de l’intervention CR sur le métabolisme osseux et la DMO.

La phase 2 de CALERIE a recruté des adultes âgés de 20 à 50 ans avec un IMC de 22 à 28 kg/m2, en randomisant 218 participants à des régimes CR ou des régimes de contrôle ad libitum. L’intervention CR était conçue pour produire une perte de poids pendant la première année, suivie d’un maintien du poids pendant la deuxième année. Le groupe CR a atteint une CR moyenne de 11,7% sur les 2 ans, ce qui a entraîné une perte de poids moyenne par rapport à la ligne de base de 8,4 kg à 12 mois (une diminution de 11,5%) et de 7,5 kg à 24 mois (une diminution de 10%). Le changement de poids dans le groupe témoin était négligeable. Villareal et ses collègues5 montrent que la DMO de la colonne vertébrale et du fémur proximal a diminué de manière significative dans le groupe CR, avec une baisse de ∼2 % à 2 ans. Les marqueurs de résorption osseuse ont augmenté à 6 et 12 mois dans le groupe CR, et le marqueur de formation osseuse phosphatase alcaline spécifique a diminué à 12 et 24 mois.

Devons-nous nous inquiéter du fait que ce déclin de la masse osseuse signifie un risque plus élevé de fracture à l’avenir ? Ou bien, ne devons-nous pas nous inquiéter car ce déclin est simplement l’adaptation appropriée du squelette à un nouveau poids corporel plus faible ? Avant de tenter de répondre à ces questions, il peut être utile de passer en revue ce que nous avons appris d’autres études humaines sur les effets de la perte de poids sur le squelette.

La plupart des études publiées traitant de la perte de poids et de la santé osseuse ont porté sur des adultes plus âgés. De grandes études épidémiologiques ont clairement montré que la perte de poids est associée à un risque de fracture plus élevé chez les personnes âgées,6-14 bien que ces études soient généralement limitées par la possibilité que la perte de poids soit en partie le résultat involontaire d’une maladie qui a également un impact négatif sur les os. Ce risque de confusion a conduit à interroger les femmes et les hommes âgés sur leur intention de perdre du poids dans le cadre de deux grandes études de cohorte prospectives.15, 16 Même une perte de poids volontaire dans le cadre d’une surcharge pondérale ou d’une obésité a permis de prédire une perte osseuse et une fracture de la hanche chez les femmes âgées15 et une perte osseuse de la hanche chez les hommes16. Un certain nombre d’ECR, la plupart d’une durée de 6 à 12 mois, ont examiné les effets des interventions de perte de poids sur la DMO chez les adultes âgés en surpoids ou obèses17-23. En général, les groupes de perte de poids ont connu une diminution du poids corporel de 9 à 10 % et une diminution de la DMO d’environ 2 %. Dans ces essais, la perte de masse osseuse se manifeste plus systématiquement au niveau de la hanche que de la colonne vertébrale. Les diminutions de la DMO sont corroborées par des changements dans les marqueurs du renouvellement osseux, ce qui rend peu probable que les observations des essais soient simplement des artefacts DXA dans le cadre d’une modification de la masse des tissus mous.24

Quel est le mécanisme de la perte de masse osseuse lors de la perte de poids ? Le processus est probablement multifactoriel. Un contributeur probable est la décharge mécanique du squelette avec la perte de poids. On sait que la diminution de la contrainte mécanique a un impact sur l’os cortical et trabéculaire25, 26 ; la sclérostine, protéine sécrétée par les ostéocytes, est désormais reconnue comme un inhibiteur de la formation osseuse sensible à la charge et peut orchestrer ces effets.27 Le muscle est la principale source de stimuli mécaniques anaboliques pour le tissu osseux,28, 29 de sorte que la perte de masse maigre liée à la perte de poids peut être préjudiciable au squelette. La graisse non seulement charge le squelette mais sécrète également des adipokines. L’adiponectine, qui est inversement associée à la masse grasse, stimule la différenciation et l’action des ostéoclastes30 et est négativement associée à la DMO,31 et l’association de la leptine avec l’os est plus complexe, mais elle peut également être un déterminant indépendant de la DMO.32, 33 Ainsi, lorsque l’adiponectine augmente et la leptine diminue avec la perte de poids, la masse osseuse pourrait diminuer. Une réduction de l’adiposité diminue également les œstrogènes circulants,34 qui sont essentiels à l’intégrité osseuse chez les hommes et les femmes. En ce qui concerne la nutrition, la restriction alimentaire peut entraîner un apport insuffisant en calcium ou en vitamine D et, de plus, il a été démontré que la capacité d’absorption intestinale du calcium diminue avec la perte de poids.35, 36 Enfin, comme la restriction calorique chez les jeunes souris augmente la graisse de la moelle osseuse tout en diminuant la masse osseuse,37 et comme l’augmentation de la graisse de la moelle osseuse est associée à une diminution de la DMO chez l’homme,38 certains ont émis l’hypothèse d’un rôle causal de la graisse de la moelle osseuse dans la diminution de la DMO induite par la perte de poids. Cependant, ce rôle causal n’a pas été démontré.

Contrairement aux ECR sur la perte de poids chez les adultes âgés en surpoids ou obèses, les ECR chez les jeunes adultes n’ont pas montré de façon convaincante de diminution de la masse osseuse avec la perte de poids.39-42 Bien qu’un essai d’intervention sur le mode de vie ait trouvé une petite diminution de la perte osseuse à la hanche avec une perte de 4,5 % du poids corporel,42 d’autres essais n’ont pas trouvé de diminution de la DMO malgré une perte de poids de 7 à 10 %.39-41 Pourquoi cela pourrait-il être le cas ? Il est possible qu’une masse musculaire plus importante ou un milieu hormonal sexuel distinct chez les jeunes adultes puissent atténuer les effets négatifs de la perte de poids sur le squelette. Le squelette des jeunes adultes pourrait être moins vulnérable à la perte de poids. En outre, les jeunes adultes pourraient être plus susceptibles que les adultes plus âgés de modifier d’autres facteurs de style de vie, tels que l’exercice, pendant la restriction alimentaire et la perte de poids.

Une exception à la préservation relative de la DMO chez les jeunes adultes se produit après une chirurgie bariatrique. Les patients de chirurgie bariatrique, qui sont principalement des femmes préménopausées, perdent régulièrement ∼30% du poids préopératoire, et des changements dramatiques du squelette sont bien documentés dans des études de cohorte prospectives, en particulier après un pontage gastrique Roux-en-Y. Les changements rapportés comprennent des diminutions de la DMO de 5 à 10 % à la hanche par DXA, des diminutions de 5 à 7 % à la colonne vertébrale par QCT, et des altérations de la microarchitecture trabéculaire et corticale associées à une diminution de la résistance osseuse43-46. La chirurgie bariatrique entraîne non seulement une décharge mécanique plus extrême du squelette et des modifications plus prononcées des adipokines que la perte de poids non chirurgicale, mais aussi, en particulier dans le cas de la dérivation gastrique Roux-en-Y, des modifications substantielles des hormones sécrétées par l’intestin, telles que le peptide YY, et entraîne une malabsorption des nutriments, notamment du calcium45 , 47 Ainsi, bien qu’il soit très important de comprendre et d’aborder ces changements squelettiques en tant que complications potentielles à long terme de la chirurgie bariatrique, la généralisation à la perte de poids modérée non chirurgicale peut être limitée.

CALERIE phase 2 rejoint maintenant le paysage des ECR, qui jusqu’à présent a montré des diminutions de la DMO avec la perte de poids chez les adultes âgés en surpoids et obèses, mais pas chez les plus jeunes. La conception de l’essai est unique en ce qu’il recrute des participants de poids normal (IMC moyen de 25 kg/m2). L’essai est remarquable par le jeune âge de ses participants (38 ans en moyenne), par sa durée relativement longue (24 mois) et par sa stratégie de RC conçue pour produire une perte de poids pendant la première année suivie d’un maintien du poids pendant la deuxième année. Comme résumé ci-dessus, la DMO par DXA au niveau de la colonne vertébrale et du fémur proximal a diminué de manière significative dans le groupe CR, avec un déclin de ∼2% à 2 ans, et les marqueurs de renouvellement osseux ont indiqué une augmentation de la résorption avec aucun changement ou même une diminution de la formation. Tous les participants ont reçu une multivitamine quotidienne contenant 1000 UI de vitamine D et un supplément de calcium de 1000 mg, et les apports en protéines et en micronutriments étaient similaires entre les deux groupes ou supérieurs dans le groupe CR lors du suivi, ce qui rend peu probable que les spécificités de la composition du régime alimentaire soient responsables du changement de la masse osseuse. Il est intéressant de noter que l’activité physique auto-déclarée était plus faible dans le groupe CR au cours du suivi, peut-être parce que ces participants non obèses ont réduit leur activité physique afin de ne pas perdre trop de poids, ou parce qu’ils avaient un faible niveau d’énergie en raison de la RC. La diminution de l’activité physique peut avoir alimenté les effets négatifs sur le squelette. Dans une analyse de régression multiple, Villareal et ses collègues5 ont constaté que des baisses plus importantes de la masse sans graisse par DXA étaient associées à des baisses plus importantes de la DMO de la hanche dans le groupe CR.

Quelles sont les implications des résultats de la phase 2 de CALERIE ? La question qui présente le plus d’intérêt direct pour cette étude est de savoir si les adultes plus jeunes et non obèses qui perdent du poids par RC présentent ou non un risque plus élevé de complications squelettiques à l’avenir. Malheureusement, aucun ECR n’a eu la puissance nécessaire pour déterminer les effets de la perte de poids induite par la RC chez les jeunes adultes sur les fractures. Nous devons donc nous contenter de spéculer : La diminution de la masse osseuse lors de la perte de poids est-elle simplement une adaptation physiologique appropriée à un nouveau poids corporel plus faible ? Ou devons-nous craindre qu’elle ne soit le signe avant-coureur d’une fragilité excessive du squelette ? Villareal et ses collègues5 soutiennent que c’est la première hypothèse. Ils ont utilisé leurs données de base pour générer des équations permettant de prédire la DMO à partir du poids corporel, de l’âge et du sexe, puis ils ont comparé la DMO réelle à 24 mois mesurée par DXA avec la DMO attendue dérivée des équations de prédiction. Ils n’ont pas trouvé de différences statistiquement significatives entre les valeurs réelles et attendues et ont donc conclu que la perte osseuse était proportionnelle à la quantité de poids perdu. Celui qui soutient que les changements squelettiques induits par la perte de poids sont inoffensifs pourrait également mettre en avant l’absence d’une incidence plus élevée de fractures dans l’essai Look AHEAD, qui a évalué les effets d’une intervention de perte de poids chez plus de 5000 adultes en surpoids et obèses souffrant de diabète de type 2.48

Alternativement, on pourrait soutenir que la baisse de la masse osseuse dans cet essai et dans d’autres essais de perte de poids est préoccupante, et que la question est vraiment de savoir à quel point elle l’est. Un IMC plus faible est associé à une DMO plus faible et à un risque de fracture de fragilité plus élevé,49 et donc toute baisse significative de l’IMC et de la DMO (même si elle est proportionnelle) déplace vraisemblablement une personne le long de la courbe vers un risque de fracture plus élevé. D’après ce que nous savons de cette courbe, la différence de risque de fracture liée à l’IMC peut être assez faible pour les valeurs d’IMC en surpoids ou obèses49, et notre niveau d’inquiétude peut donc être faible. (En fait, en cas d’obésité franche, d’autres facteurs peuvent compliquer la situation et augmenter le risque de fracture, en particulier le risque de fracture spécifique au site.1) Cependant, il est bien établi que l’insuffisance pondérale est un facteur de risque substantiel de fracture, et pour les participants à la phase 2 de CALERIE qui avaient un poids normal lorsqu’ils se sont lancés dans la RC (par exemple, ceux qui ont commencé avec un IMC de 22 kg/m2), une diminution de 10 % du poids corporel peut avoir signifié frôler l’insuffisance pondérale. En particulier s’ils maintiennent ce nouveau poids inférieur à l’avenir en vieillissant, alors il pourrait y avoir des raisons de s’inquiéter.

On pourrait également faire valoir que la diminution de la masse osseuse est une source d’inquiétude, car nous ne pouvons pas exclure qu’elle dépasse le nouveau poids corporel et entraîne une fragilité squelettique excessive. Dans l’étude sur les fractures ostéoporotiques, les femmes âgées ayant perdu intentionnellement du poids présentaient un risque de fracture de la hanche deux fois plus élevé que celles qui étaient restées stables au même poids final15, bien que les résultats obtenus chez les adultes plus âgés puissent avoir une généralisation limitée aux adultes plus jeunes. La chirurgie bariatrique semble augmenter le risque de fracture par rapport à la population générale appariée selon l’âge et le sexe50, bien que les résultats après une perte de poids chirurgicale extrême puissent avoir une généralisation limitée à la perte de poids modérée non chirurgicale. Avec CALERIE phase 2, la diminution de 2 % de la DMO est nettement inattendue pour la tranche d’âge ; nous nous attendrions à ce que la DMO reste à peu près stable chez ces participants jusqu’à environ la ménopause pour les femmes et un âge généralement similaire chez les hommes.

En outre, un résultat potentiellement inquiétant que Villareal et ses collègues5 présentent dans la figure 1 de leur rapport est que même si la perte de poids dans la phase 2 de CALERIE s’est produite au cours de la première année, avec un maintien du poids au cours de la deuxième année, la DMO a diminué progressivement au cours des 2 années. Ce schéma a été rapporté chez des femmes ménopausées51 et chez des patients ayant subi un pontage gastrique Roux-en-Y.52 Si les participants à la phase 2 de CALERIE avaient été suivis au-delà de 24 mois, les chercheurs auraient-ils observé une baisse continue de la DMO ? Les futures études sur les effets de la perte de poids sur le squelette devraient répondre à cette question en suivant les participants encore plus longtemps après la stabilisation du poids. Enfin, une observation inquiétante tirée d’études antérieures est que lorsque la masse osseuse est perdue pendant la perte de poids, elle ne semble pas être regagnée en totalité lors de la reprise du poids51 , 53 Cela reflète l’observation selon laquelle le déclin de la DMO pendant les vols spatiaux et la détérioration microarchitecturale subie pendant l’absence de port de poids après une chirurgie orthopédique ne se rétablissent pas entièrement après le retour à un port de poids normal, du moins pas pendant les périodes de temps couvertes par les études humaines de rechargement.26, 54 Si le changement de la DMO pendant la restriction calorique est simplement une adaptation proportionnelle à un nouveau poids, on pourrait espérer qu’il augmente proportionnellement à la reprise de poids.

Peut-on prévenir le déclin de la masse osseuse pendant la perte de poids ? Cette question est pertinente, quelle que soit la mesure dans laquelle on s’alarme de la diminution de ∼2% de la DMO dans les ECR de perte de poids chez les adultes âgés en surpoids et obèses et dans la phase 2 de CALERIE. Plusieurs stratégies se sont avérées capables d’atténuer – mais pas de prévenir – la perte de masse osseuse associée à la restriction calorique chez les personnes âgées. La première d’entre elles est l’exercice, et en particulier les exercices de mise en charge et de musculation, qui atténuent l’augmentation de la résorption osseuse et le déclin de la DMO lorsqu’ils sont associés à la restriction calorique.55 L’exercice peut avoir des effets positifs directs sur les os et entraîner le maintien d’une masse maigre plus importante pendant la perte de masse grasse. Lorsque des stratégies alimentaires ont été envisagées, un apport plus élevé en calcium18 et, séparément, un apport plus élevé en protéines56 ont atténué le déclin de la DMO pendant la restriction calorique. (Dans la population ayant subi une chirurgie bariatrique, il a récemment été démontré qu’une intervention à plusieurs volets comprenant de l’exercice, des suppléments de calcium, de vitamine D et de protéines atténuait les baisses postopératoires de la DMO46). Chacune de ces mesures est faisable et peu coûteuse et justifie donc probablement d’être envisagée, en l’absence de contre-indications, même en attendant les données sur le risque de fracture futur.

En résumé, nous avons maintenant des preuves que la perte de poids par RC diminue la masse osseuse chez les adultes âgés en surpoids et obèses et aussi chez les adultes plus jeunes non obèses (y compris de poids normal). Les implications sur le risque de fracture sont incertaines et diffèrent très probablement selon l’âge, les autres facteurs de risque de fracture et le poids ou l’IMC initial et final. Il reste à déterminer dans quelle mesure les cliniciens doivent conseiller les patients qui se lancent dans la RC quant à l’impact négatif sur la santé du squelette et recommander des mesures pour atténuer cet impact négatif. Nous avons la responsabilité envers nos patients et la population en général de comprendre cette question.