Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Evénements thrombotiques cardiovasculaires

Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2, d’une durée allant jusqu’à trois ans, ont montré un risque accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires (CV) graves, y compris l’infarctus du myocarde (IM) et l’accident vasculaire cérébral, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n’est pas clair que le risque d’événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L’augmentation relative du nombre d’événements thrombotiques CV graves par rapport aux valeurs de base, conférée par l’utilisation des AINS, semble être similaire chez les personnes atteintes ou non d’une maladie CV connue ou de facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients présentant une maladie CV ou des facteurs de risque connus avaient une incidence absolue plus élevée d’événements thrombotiques CV graves en excès, en raison de leur taux de base plus élevé. Certaines études d’observation ont montré que ce risque accru d’événements thrombotiques CV graves commençait dès les premières semaines de traitement. L’augmentation du risque thrombotique CV a été observée de manière plus constante à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d’un événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à l’apparition de tels événements, pendant toute la durée du traitement, même en l’absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes d’événements CV graves et des mesures à prendre s’ils surviennent.

Il n’existe aucune preuve cohérente que l’utilisation concomitante d’aspirine atténue le risque accru d’événements thrombotiques CV graves associés à l’utilisation des AINS. L’utilisation concomitante d’aspirine et d’un AINS, tel que l’ibuprofène,augmente le risque d’événements gastro-intestinaux graves.

Situation après un pontage aorto-coronarien (PAC)

Deux grands essais cliniques contrôlés d’un AINS sélectif de la COX-2 pour le traitement de la douleur dans les 10 à 14 premiers jours suivant une chirurgie parCABG ont trouvé une incidence accrue d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral.Les AINS sont contre-indiqués dans le cadre d’un pontage aortocoronarien.

Patients post-IAM

Des études d’observation menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par AINS dans la période post-IAM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès d’origine CV et de mortalité toutes causes confondues dès la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l’incidence des décès au cours de la première année post-IAM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année post-IAM, l’augmentation du risque relatif de décès chez les utilisateurs d’AINS a persisté pendant au moins les quatre années suivantes de suivi.

Évitez d’utiliser DUEXIS chez les patients ayant subi un IAM récent, à moins que les avantages ne soient censés l’emporter sur le risque d’événements CVthrombotiques récurrents. Si DUEXIS est utilisé chez des patients ayant subi un IM récent, surveiller les patients pour détecter des signes d’ischémie cardiaque.

Saignement, ulcération et perforation gastro-intestinaux

Les AINS, y compris l’ibuprofène, provoquent des effets indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, un saignement, une ulcération et une perforation de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être fatals. Ces effets indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes annonciateurs, chez les patients traités par AINS.Seul un patient sur cinq développant un effet indésirable gastro-intestinal supérieur grave sous traitement AINS est symptomatique. Les ulcères du tube digestif supérieur, les saignements importants ou les perforations causés par les AINS sont survenus chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Cependant, même un traitement AINS de courte durée n’est pas sans risque.

Facteurs de risque de saignement, d’ulcération et de perforation GI

Les patients ayant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal et/ou de saignement GI qui utilisaient des AINS avaient un risque plus de 10 fois supérieur de développer un saignement GI par rapport aux patients ne présentant pas ces facteurs de risque.D’autres facteurs augmentent le risque d’hémorragie gastro-intestinale chez les patients traités par AINS, notamment la durée prolongée du traitement par AINS, l’utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d’aspirine, d’anticoagulants ou d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), le tabagisme, la consommation d’alcool, l’âge avancé et un mauvais état de santé général. La plupart des rapports de post-commercialisation d’événements gastro-intestinaux mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients souffrant d’une maladie hépatique avancée et/ou d’une coagulopathie présentent un risque accru de saignement gastro-intestinal. Les AINS doivent être administrés avec précaution aux patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin (colite ulcéreuse, maladie de Crohn) car leur état peut être exacerbé.

Stratégies pour minimiser les risques GI chez les patients traités par AINS :

• Utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• Éviter l’administration de plus d’un AINS à la fois.
• Éviter l’utilisation chez les patients à risque élevé, à moins que les avantages ne soient censés l’emporter sur le risque accru de saignement. Pour ces patients, ainsi que pour ceux qui présentent des saignements GI actifs, envisager des traitements alternatifs autres que les AINS.
• Rester attentif aux signes et symptômes d’ulcération et de saignement GI pendant le traitement par AINS.
• Si un événement indésirable GI grave est suspecté, entreprendre rapidement une évaluation et un traitement, et interrompre DUEXIS jusqu’à ce qu’un événement indésirable GI grave soit exclu.
• Dans le cadre de l’utilisation concomitante d’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller plus étroitement les patients pour détecter des signes de saignement GI .

Saignement actif

Lorsque des saignements actifs et cliniquement significatifs, quelle qu’en soit la source, surviennent chez des patients recevant DUEXIS, le traitement doit être arrêté.Les patients présentant des valeurs initiales d’hémoglobine de 10 g ou moins et devant recevoir un traitement à long terme doivent faire l’objet d’une détermination périodique de leurs valeurs d’hémoglobine.

Hépatotoxicité

Des élévations de l’ALT ou de l’AST (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale ) ont été rapportées chez environ 1% des patients traités par AINS lors des essais cliniques. En outre, de rares cas, parfois mortels, de lésions hépatiques graves, y compris une hépatite fulminante, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique ont été rapportés.

Des élévations de l’ALT ou de l’AST (moins de trois fois la limite supérieure de la normale) peuvent survenir chez jusqu’à 15% des patients traités par des AINS, y compris l’ibuprofène.

Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par ex, nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, prurit, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes de type « grippe »). Si des signes et des symptômes cliniques correspondant à une maladie du foie apparaissent, ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex, éosinophilie, éruption cutanée, etc.), arrêtez immédiatement DUEXIS et procédez à une évaluation clinique du patient.

Hypertension

Les AINS, y compris DUEXIS, peuvent entraîner l’apparition d’une nouvelle hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, l’une ou l’autre pouvant contribuer à l’augmentation de l’incidence des événements CV. Les patients prenant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse peuvent avoir une réponse altérée à ces traitements lorsqu’ils prennent des AINS.

Surveiller la pression artérielle (PA) lors de l’initiation du traitement par les AINS et tout au long du traitement.

Effondrement cardiaque et œdème

La Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationméta-analyse d’essais contrôlés randomisés a démontré une augmentation d’environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par COX-2 sélectif et les patients traités par AINS non sélectif par rapport aux patients traités par placebo. Dans une étude du registre national danois portant sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, l’utilisation d’AINS a augmenté le risque d’infarctus, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.

En outre, une rétention d’eau et des œdèmes ont été observés chez certains patients traités par AINS. L’utilisation d’ibuprofène peut émousser les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (par exemple, les diurétiques, les inhibiteurs de l’ECA ou les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine ) .

Évitez d’utiliser DUEXIS chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère, à moins que les bénéfices attendus ne soient supérieurs au risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Si DUEXIS est utilisé chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Toxicité rénale et hyperkaliémie

Toxicité rénale

L’administration à long terme d’AINS a entraîné une nécrose des papilles rénales et d’autres lésions rénales. La toxicité rénale a également été observée chez des patients chez qui les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du débit sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste.Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, et les personnes âgées. L’arrêt du traitement par AINS a été généralement suivi d’un retour à l’état antérieur au traitement.

On ne dispose d’aucune information provenant d’études cliniques contrôlées concernant l’utilisation de DUEXIS chez les patients présentant une maladie rénale avancée.Les effets rénaux de DUEXIS peuvent accélérer la progression de la dysfonction rénale chez les patients présentant une maladie rénale préexistante.

Corriger le statut volumique chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant d’initier DUEXIS. Surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une insuffisance cardiaque, une déshydratation ou une hypovolémie pendant l’utilisation de DUEXIS . Evitez d’utiliser DUEXIS chez les patients hospitalisés souffrant d’une maladie rénale avancée, à moins que les bénéfices ne soient supérieurs au risque d’aggravation de l’insuffisance rénale. Si DUEXIS est utilisé chez des patients atteints d’une maladie rénale avancée, surveiller les patients pour détecter les signes d’aggravation de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Des augmentations de la concentration sérique de potassium, y compris l’hyperkaliémie, ont été rapportées lors de l’utilisation d’AINS, même chez certains patientssans insuffisance rénale. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, ces effets ont été attribués à un état d’hyporéninémie-hypoaldostéronisme.

Réactions anaphylactiques

L’ibuprofène a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients présentant ou non une hypersensibilité connue à l’ibuprofène et chez des patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine.

Solliciter une aide d’urgence en cas de réaction anaphylactique.

Convulsions

Des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC), notamment des convulsions, un délire, et le coma ont été rapportés avec la famotidine chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min), et la posologie du composantfamotidine de DUEXIS est fixe. Par conséquent, DUEXIS n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Exacerbation de l’asthme liée à la sensibilité à l’aspirine

Une sous-population de patients asthmatiques peut présenter un asthme sensible à l’aspirine qui peut inclure une rhinosinusite chronique compliquée par des polypes nasaux ; un bronchospasme sévère, potentiellement fatal ; et/ou une intolérance à l’aspirine et aux autres AINS. Parce qu’une réactivité croisée entre l’aspirine et d’autres AINS a été rapportée chez de tels patients sensibles à l’aspirine, DUEXIS estcontra-indiqué chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l’aspirine.Lorsque DUEXIS est utilisé chez des patients présentant un asthme préexistant (sans sensibilité connue à l’aspirine), surveillez les patients pour détecter des changements dans les signes et symptômes de l’asthme.

Réactions cutanées graves

Les AINS, y compris l’ibuprofène, qui est un composant des comprimés deDUEXIS, peuvent provoquer des réactions indésirables cutanées graves telles que l’exfoliativedermatite, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique(NET), qui peuvent être fatales. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement.Informer les patients des signes et symptômes des réactions cutanées graves et interrompre l’utilisation de DUEXIS à la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité. DUEXIS est contre-indiqué chez les patients ayant déjà eu des réactions cutanées graves aux AINS .

Fermeture prématurée du canal artériel ftal

L’ibuprofène peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel ftal. Evitez l’utilisation des AINS, y compris DUEXIS, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre) .

Toxicité hématologique

Une anémie est survenue chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou brute, à une rétention d’eau ou à un effet incomplètement décrit sur l’érythropoïèse. Si un patient traité par DUEXIS présente des signes ou des symptômes d’anémie, surveiller l’hémoglobine ou l’hématocrite.

Les AINS, y compris DUEXIS, peuvent augmenter le risque d’événements hémorragiques. Des conditions de comorbidité telles que des troubles de la coagulation ou l’utilisation concomitante de warfarine, et d’autres anticoagulants, d’agents antiplaquettaires (par exemple, l’aspirine), d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l’épinéphrine (IRSN) peuvent augmenter le risque. Surveiller ces patients pour des signes de saignement .

Masquage de l’inflammation et de la fièvre

L’activité pharmacologique de DUEXIS dans la réduction de l’inflammation, et éventuellement de la fièvre, peut diminuer l’utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.

Surveillance biologique

Parce que des hémorragies gastro-intestinales graves, une hépatotoxicité et des lésions rénales peuvent survenir sans symptômes ou signes avant-coureurs, il faut envisager de surveiller les patients sous traitement AINS à long terme en effectuant périodiquement une NFS et un profil chimique .

Utilisation concomitante d’AINS

DUEXIS contient de l’ibuprofène comme l’un de ses principes actifs. Il ne doit pas être utilisé avec d’autres produits contenant de l’ibuprofène.

L’utilisation concomitante d’AINS, y compris l’aspirine, avecDUEXIS peut augmenter le risque de réactions indésirables.

Méningite aseptique

Une méningite aseptique avec fièvre et coma a été observée à de rares occasions chez des patients sous ibuprofène, qui est un composant de DUEXIS.Bien qu’elle soit probablement plus susceptible de se produire chez les patients atteints de lupusérythémateux systémique (LED) et de maladies du tissu conjonctif associées, elle a été rapportée chez des patients ne présentant pas de maladie chronique sous-jacente. Si des signes ou des symptômes de méningite apparaissent chez un patient sous DUEXIS, la possibilité qu’ils soient liés à l’ibuprofène doit être envisagée.

Effets ophtalmologiques

Une vision floue et/ou diminuée, des scotomes et/ou des modifications de la vision des couleurs ont été rapportés. Si un patient développe de telles plaintes alors qu’il reçoit DUEXIS, le médicament doit être arrêté et le patient doit subir un examen ophtalmologique comprenant des tests de champs visuels centraux et de vision des couleurs.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (Guide du médicament).

Informer les patients, les familles ou les soignants de ce qui suit avant d’initier le traitement par DUEXIS et périodiquement au cours du traitement continu.

Evénements thrombotiques cardiovasculaires

Conseiller aux patients d’être attentifs aux symptômes d’événements thrombotiques cardiovasculaires, notamment une douleur thoracique, un essoufflement, une faiblesse ou un trouble de l’élocution, et de signaler immédiatement l’un de ces symptômes à leur professionnel de santé .

Saignement, ulcération et perforation gastro-intestinaux

Conseiller aux patients de signaler les symptômes d’ulcérations et de saignements, y compris les douleurs épigastriques, la dyspepsie, le méléna et l’hématémèse à leur prestataire de soins de santé. Dans le cadre d’une utilisation concomitante de l’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients de l’augmentation du risque et des signes et symptômes de saignement gastro-intestinal .

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par exemple, nausées, fatigue, léthargie, prurit, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes  » pseudo-grippaux « ). Si ceux-ci surviennent, indiquer aux patients d’arrêter DUEXIS et de rechercher un traitement médical immédiat .

Infarctus et œdème

Conseiller aux patients d’être attentifs aux symptômes d’insuffisance cardiaque congestive, y compris l’essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l’œdème, et de contacter leur fournisseur de soins de santé si de tels symptômes surviennent.

Réactions anaphylactiques

Informer les patients des signes d’une réaction anaphylactique (par ex, difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge). Indiquer aux patients de rechercher une aide d’urgence immédiate si ceux-ci se produisent.

Réactions cutanées graves

Conseiller aux patients d’arrêter immédiatement DUEXIS s’ils développent tout type d’éruption cutanée et de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible.

Infertilité

Avertir les femmes en âge de procréer qui désirent une grossesse que les AINS, y compris DUEXIS, peuvent être associés à un retard réversible de l’ovulation .

Toxicité fœtale

Informer les femmes enceintes qu’elles doivent éviter l’utilisation de DUEXIS et des autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel du fœtus .

Eviter l’utilisation concomitante d’AINS

Informer les patients que l’utilisation concomitante de DUEXIS avec d’autres AINS ou salicylés (par ex, diflunisal, salsalate) n’est pas recommandée en raison d’un risque accru de toxicité gastro-intestinale et d’une augmentation faible ou nulle de l’efficacité. Alerter les patients que des AINS peuvent être présents dans les médicaments « en vente libre » pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l’insomnie.

Utilisation des AINS et de l’aspirine à faible dose

Informer les patients de ne pas utiliser l’aspirine à faible dose en concomitance avec DUEXIS jusqu’à ce qu’ils en parlent à leur professionnel de santé .

Néphrotoxicité

Les patients doivent être surveillés pour le développement d’une néphrotoxicité (par ex, azotemia, hypertension, et/ou protéinurie). Si cespatients doivent être informés d’arrêter le traitement et de chercher un traitement médical immédiat.

Créatinine Clearance

DUEXIS n’est pas recommandé chez les patients ayant une créatinineclearance < 50 ml/min en raison des crises, du délire, du coma et d’autres effets sur le SNC.

Prise de DUEXIS

Informer les patients que les comprimés de DUEXIS doivent être avalés entiers et ne doivent pas être coupés pour fournir une dose plus faible. Conseiller au patient de ne pas mâcher, diviser ou écraser les comprimés .

Il convient d’informer les patients que si une dose est manquée, elle doit être prise dès que possible. Cependant, si la dose suivante prévue est attendue, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit être informé qu’il doit prendre la dose suivante à temps. Les patients doivent être informés de ne pas prendre 2 doses en une seule fois pour compenser une dose oubliée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études visant à évaluer les effets potentiels de DUEXIS sur la carcinogénicité, la mutagenèse ou l’altération de la fertilité n’ont pas étéconduites.

Dans une étude de 106 semaines chez le rat et une étude de 92 semaines chez la souris,la famotidine a été administrée à des doses orales allant jusqu’à 2000 mg/kg/jour (environ 122et 243 fois la dose recommandée chez l’homme, respectivement, en fonction de la surface corporelle). Il n’y avait aucune preuve du potentiel cancérigène de la famotidine.

Mutagenèse

La famotidine était négative dans le test de mutagenèse microbienne(test d’Ames) utilisant Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation des enzymes hépatiques à des concentrations allant jusqu’à 10 000 μg/plaque. Dans le test invivo du micronoyau chez la souris et un test d’aberration chromosomique avec la famotidine, aucune preuve d’un effet mutagène n’a été observée.

Dans les études publiées, l’ibuprofène n’était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérien in vitro (test d’Ames).

Impact sur la fertilité

Dans des études sur la famotidine chez le rat à des doses orales allant jusqu’à2000 mg/kg/jour (environ 243 fois la dose recommandée chez l’homme, en fonction de la surface corporelle), la fertilité et les performances de reproduction n’ont pas été affectées.

Dans une étude publiée, l’administration alimentaire d’ibuprofento à des rats mâles et femelles 8 semaines avant et pendant l’accouplement à des niveaux de dose de 20mg/kg (0,06 fois la MRHD basée sur la comparaison de la surface corporelle) n’a pas eu d’impact sur la fertilité des mâles ou des femelles ou sur la taille des portées.

Dans d’autres études, des souris adultes ont reçu de l’ibuprofène par voie intrapéritonéale à une dose de 5,6 mg/kg/jour (0,0085 fois la MRHD basée sur la comparaison de la surface corporelle) pendant 35 ou 60 jours chez les mâles et 35 jours chez les femelles. Il n’y a pas eu d’effet sur la motilité ou la viabilité des spermatozoïdes chez les mâles mais une diminution de l’ovulation a été rapportée chez les femelles.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L’utilisation d’AINS, y compris DUEXIS, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel du ftus. Evitez l’utilisation des AINS, y compris DUEXIS, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre). Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées de DUEXIS chez la femme enceinte.

Ibuprofène

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées de l’ibuprofène chez la femme enceinte. Les données issues d’études d’observation concernant les risques embryofœtaux potentiels de l’utilisation des AINS chez les femmes au premier ou au deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans les études publiées sur la reproduction animale, il n’y a pas eu d’effets clairs sur le développement à des doses allant jusqu’à 0,4 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH) chez le lapin et 0,5 fois chez le rat DMRH lorsqu’elles ont été administrées pendant toute la gestation. En revanche, une augmentation des anomalies septales ventriculaires membraneuses a été signalée chez les rats traités au 9e jour de gestation& 10 avec 0,8 fois la MRHD. D’après des données animales, il a été démontré que les prostaglandines jouent un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l’endomètre, l’implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, comme l’ibuprofène, a entraîné une augmentation des pertes pré et post-implantation. Prévenir une femme enceinte du risque potentiel pour le ftus.

Famotidine

Les données limitées publiées ne rapportent pas d’augmentation du risque de malformations congénitales ou d’autres effets indésirables sur la grossesse avec l’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’H2, y compris DUEXIS, pendant la grossesse ; cependant, ces données sont insuffisantes pour déterminer de manière adéquate un risque associé au médicament.Des études de reproduction avec la famotidine ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu’à 2000 et 500 mg/kg/jour (environ 243 et 122 fois la dose recommandée chez l’homme, respectivement, en fonction de la surface corporelle) et chez les deux espèces à des doses intraveineuses (I. V.) allant jusqu’à 200 mg/kg/jour.V.) allant jusqu’à 200 mg/kg/jour, et n’ont révélé aucune preuve significative d’altération de la fertilité ou d’atteinte au fœtus due à lafamotidine.

Le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4 % et de 15 à 20 %.

Considérations cliniques

L’accouchement

Il n’existe aucune étude sur les effets de DUEXIS pendant le travail ou l’accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris l’ibuprofène, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent un retard de la parturition et augmentent l’incidence de la mortinatalité.

Données

Données humaines

Lorsqu’ils sont utilisés pour retarder le travail prématuré, les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, y compris les AINS comme l’ibuprofène, peuvent augmenter le risque de complications néonatales telles que l’entérocolite nécrosante, le canal artériel persistant et l’hémorragie intracrânienne. Un traitement par ibuprofène administré en fin de grossesse pour retarder la parturition a été associé à une hypertension pulmonaire persistante, à un dysfonctionnement rénal et à des taux anormaux de prostaglandine E chez les préterminés.

Données animales

Des études de reproduction animale n’ont pas été menées avecDUEXIS.

Ibuprofène

Dans une étude publiée, des lapins femelles ayant reçu 7.5, 20 ou 60mg/kg d’ibuprofène (0,04, 0,12 ou 0,36 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme de 3200 mg d’ibuprofène en fonction de la surface corporelle) du 1er au 29e jour de gestation, aucun effet indésirable clair sur le développement lié au traitement n’a été noté.Les doses de 20 et 60 mg/kg ont été associées à une toxicité maternelle significative(ulcères de l’estomac, lésions gastriques). Dans la même publication, l’administration à des rats femelles de 7,5, 20, 60, 180 mg/kg d’ibuprofène (0,02, 0,06, 0,18, 0,54 fois la dose quotidienne maximale) n’a pas entraîné d’effets indésirables clairs sur le développement.Une toxicité maternelle (lésions gastro-intestinales) a été notée à partir de 20 mg/kg.

Dans une étude publiée, des rats ont reçu par voie orale une dose de 300mg/kg d’ibuprofène (0,912 fois la dose journalière maximale humaine de 3200 mg sur la base de la surface corporelle) pendant les jours 9 et 10 de la gestation (points de temps critiques pour le développement du cœur chez les rats). Le traitement par l’ibuprofène a entraîné une augmentation de l’incidence des anomalies septales ventriculaires membraneuses. Cette dose a été associée à une toxicité maternelle significative, y compris une toxicité gastro-intestinale. Uneincidence chacune d’une anomalie septale ventriculaire membraneuse et d’une gastroschisis a été notée chez des fœtus de lapins traités par 500 mg/kg (3 fois la dose quotidienne maximale chez l’homme) du jour 9 à 11 de la gestation.

Famotidine

Des études de reproduction avec la famotidine ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu’à 2000 et 500 mg/kg/jour(environ 243 et 122 fois la dose humaine recommandée de 80 mg par jour,respectivement, (environ 243 et 122 fois la dose recommandée chez l’homme de 80 mg par jour, respectivement, sur la base de la surface corporelle) et chez les deux espèces à des doses intraveineuses allant jusqu’à 200 mg/kg/jour (environ 24 et 49 fois la dose recommandée chez l’homme de 80 mg par jour, respectivement, sur la base de la surface corporelle), et n’ont révélé aucune preuve significative d’un effet nocif de la famotidine sur le fœtus. Bien qu’aucun effet fœtotoxique direct n’ait été observé, des avortements sporadiques survenant uniquement chez des mères présentant une diminution marquée de la prise alimentaire ont été observés chez certains lapins à des doses orales de 200 mg/kg/jour (environ 49 fois la dose humaine recommandée de 80 mg par jour, respectivement, sur la base de la surface corporelle) ou plus. Les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine.

Lactation

Résumé des risques

Aucune étude n’a été menée avec l’utilisation de DUEXIS chez les femmes allaitantes. Des données limitées issues de la littérature publiée rapportent que la famotidine estprésente dans le lait maternel en faible quantité. La littérature publiée rapporte également laprésence de l’ibuprofène dans le lait maternel en faibles quantités. Aucune information n’est disponible sur les effets de la famotidine ou de l’ibuprofène sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. La famotidine est présente dans le lait des rats en lactation.Les avantages de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compteainsi que le besoin clinique de la mère pour DUEXIS et tout effet indésirable potentiel de DUEXIS ou de l’état maternel sous-jacent sur le nourrisson allaité.

Données

Une dépression transitoire de la croissance a été observée chez de jeunes rats allaités par des mères traitées par des doses maternotoxiques d’au moins 300 fois la dose humaine habituelle de famotidine.

Femmes et hommes en âge de procréer

Infertilité

Femmes

Selon le mécanisme d’action, l’utilisation des AINS à médiation prostaglandine, y compris DUEXIS, peut retarder ou prévenir la rupture des follicules ovariens, qui a été associée à une infertilité réversible chez certaines femmes. Des études publiées chez l’animal ont montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines est susceptible de perturber la rupture folliculaire médiée par la prostaglandine, nécessaire à l’ovulation. De petites études chez des femmes traitées par des AINS ont également montré un retard réversible de l’ovulation.Envisagez le retrait des AINS, y compris DUEXIS, chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une recherche d’infertilité.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DUEXIS chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés, comparés aux patients plus jeunes, présentent un risque plus élevé d’effets indésirables graves cardiovasculaires, gastro-intestinaux et/ou rénaux associés aux AINS. Si le bénéfice attendu pour le patient âgé l’emporte sur ces risques potentiels, commencer la posologie à l’extrémité inférieure de la gamme de dosage et surveiller les patients pour les effets indésirables.

Les essais cliniques ont principalement recruté des patients âgés de moins de 65 ans. Sur les 1022 patients ayant participé aux études cliniques de DUEXIS, 18% (249 patients) étaient âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d’efficacité chez les patients âgés de plus de 65 ans ou égaux à 65 ans sont résumés dans la section ÉTUDES CLINIQUES .

On sait que la gamotidine est excrétée en grande partie par le rein, et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les patients âgés étant plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, il convient de faire attention à la sélection de la dose et à l’ajustement de l’intervalle entre les doses, et il peut être utile de surveiller la fonction rénale .

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la demi-vie d’élimination de la famotidine est augmentée. Étant donné que des effets indésirables sur le SNC ont été rapportés chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min et que la posologie du composant famotidine de DUEXIS est fixe, DUEXIS n’est pas recommandé chez ces patients .