Médicaments de la grossesse et de l’allaitement : Dixième édition
HYDROXYZINE
Antihistaminique
RECOMMANDATION DE GROSSESSE : Les données humaines suggèrent un faible risque
RECOMMANDATION D’ALLAITEMENT : Pas de données humaines – Probablement compatible
RÉSUMÉ DU PRÉGNARAT
Dans les études animales, de fortes doses d’hydroxyzine ont été associées à une toxicité pour le développement (anomalies structurelles et décès), mais les données humaines suggèrent un faible risque. Bien qu’une étude de surveillance ait trouvé un risque accru de fentes orales, cette anomalie n’a pas été observée dans d’autres études. Des cas de sevrage ou de convulsions ont été rapportés chez deux nouveau-nés exposés près du terme.
Résumé du risque fœtal
L’hydroxyzine appartient à la même classe de composés que la buclizine, la cyclizine et la méclizine. Ce médicament est tératogène chez les souris et les rats, mais pas chez les lapins, à des doses élevées (1-5). Un rapport suggère que la tératogénicité de l’hydroxyzine est médiée par un métabolite (norchlorcyclizine) commun à quatre antihistaminiques (hydroxyzine, buclizine, méclizine et chlorcyclizine) (3). L’hydroxyzine à forte dose (6-12 mg/kg/jour) a entraîné des avortements chez les singes rhésus (6). Le fabricant considère que l’hydroxyzine est contre-indiquée en début de grossesse en raison du manque de données cliniques (1,2).
On ne sait pas si l’hydroxyzine traverse le placenta humain. Le poids moléculaire de la base libre (environ 376) suggère que le médicament va traverser vers l’embryon et le fœtus.
Sur 100 patientes traitées au 1er trimestre par hydroxyzine orale (50 mg par jour) pour des nausées et des vomissements, aucune différence significative par rapport aux témoins non traités n’a été trouvée en ce qui concerne les pertes ou les anomalies fœtales (7). Une femme traitée par 60 mg/jour d’hydroxyzine au cours du 3ème trimestre a donné naissance à un enfant normal (8).
Le Collaborative Perinatal Project a suivi 50 282 paires mère-enfant, dont 50 ont été exposées à l’hydroxyzine au 1er trimestre (9, pp. 335-337, 341). Pour une utilisation à tout moment de la grossesse, 187 expositions ont été enregistrées (9, p. 438). Sur la base de cinq enfants malformés, une relation possible a été trouvée entre l’utilisation au 1er trimestre et les anomalies congénitales.
Dans une étude de surveillance des bénéficiaires de Medicaid du Michigan portant sur 229 101 grossesses menées à terme entre 1985 et 1992, 828 nouveau-nés avaient été exposés à l’hydroxyzine au cours du 1er trimestre (F. Rosa, communication personnelle, FDA, 1993). Au total, 48 (5,8 %) malformations congénitales majeures ont été observées (42 prévues). Des données spécifiques étaient disponibles pour six catégories d’anomalies, dont (observées/attendues) 9/8 anomalies cardiovasculaires, 1/0,4 spina bifida, 0/2 polydactylie, 2/1 anomalies de réduction des membres, 0/2 hypospadias et 3/1 fentes orales. Ce n’est qu’avec cette dernière anomalie que l’on suggère une association possible, mais d’autres facteurs, dont la maladie de la mère, l’utilisation concomitante de médicaments et le hasard, peuvent être impliqués.
On a rapporté un sevrage chez un nouveau-né exposé à l’hydroxyzine 600 mg/jour pendant toute la gestation (10). La mère, qui était traitée pour un eczéma et un asthme sévères, était également traitée par phénobarbital, 240 mg/jour pendant 4 jours puis 60 mg/jour, pour une prééclampsie légère pendant les 3 semaines précédant l’accouchement. Les symptômes chez le nouveau-né, dont certains ont commencé 15 minutes après la naissance, consistaient en un cri strident, une agitation accompagnée de mouvements cloniques des extrémités supérieures, une irritabilité et une mauvaise alimentation. Le sevrage présumé d’origine médicamenteuse a persisté pendant environ 4 semaines et s’est finalement résorbé complètement après 2 semaines de traitement au phénobarbital et à la méthscopolamine. Le nourrisson se portait apparemment bien à l’âge de 9 mois. Bien que le sevrage du phénobarbital ne puisse être exclu et que le sevrage néonatal soit une complication bien connue de l’utilisation du phénobarbital pendant la grossesse, l’auteur a conclu que les symptômes chez le nourrisson étaient principalement causés par l’hydroxyzine (10).
Un rapport de 1996 a décrit l’utilisation de l’hydroxyzine, du dropéridol, de la diphénhydramine et du métoclopramide chez 80 femmes souffrant d’hyperémèse gravidique (11). L’âge gestationnel moyen au début du traitement était de 10,9 semaines. Toutes les femmes ont reçu environ 200 mg/jour d’hydroxyzine en doses fractionnées jusqu’à une semaine après leur sortie de l’hôpital, et 12 (15 %) ont dû suivre un deuxième traitement en raison de la réapparition de leurs symptômes. Trois des mères (toutes traitées au cours du deuxième trimestre) ont donné naissance à des enfants présentant des anomalies congénitales : le syndrome de Poland, le syndrome d’alcoolisme fœtal, et l’hydrocéphalie et l’hypoplasie de l’hémisphère cérébral droit. Seule cette dernière anomalie est un effet potentiel du médicament, mais on pensait que la cause la plus probable était le résultat d’un accident vasculaire fœtal in utero ou d’une infection (11).
Une étude de 2001, utilisant une méthode de traitement similaire à l’étude ci-dessus, a décrit l’utilisation du dropéridol et de la diphénhydramine chez 28 femmes hospitalisées pour hyperémèse gravidique (12). Les résultats de la grossesse dans le groupe étudié ont été comparés à un contrôle historique de 54 femmes qui avaient reçu un traitement antiémétique conventionnel. Le métoclopramide et l’hydroxyzine par voie orale ont été utilisés après la sortie de l’hôpital. Le traitement a été instauré dans les groupes d’étude et de contrôle à des âges gestationnels moyens de 9,9 et 11,1 semaines, respectivement. Le groupe d’étude a semblé souffrir d’une maladie plus grave que les témoins, comme le suggère une perte moyenne plus importante par rapport au poids d’avant la grossesse, 2,07 kg contre 0,81 kg (ns), et un taux de potassium sérique légèrement inférieur, 3,4 contre 3,5 mmol/L (ns). Comparé aux témoins, le groupe dropéridol avait une durée d’hospitalisation plus courte (3,53 vs 2,82 jours, p = 0,023), moins de réadmissions (38,9% vs 14,3%, p = 0,025), et des scores moyens quotidiens de nausées et de vomissements plus faibles (p <0,001). Il n’y avait pas de différences statistiques dans les résultats (étude vs contrôles) en termes d’avortements spontanés (N = 0 vs N = 2 ), d’avortements électifs (N = 3 vs N = 3 ), de scores d’Apgar à 1, 5 et 10 minutes, d’âge à la naissance (37,3 vs 37,9 semaines) et de poids à la naissance (3114 vs 3347 g) (12). Chez les témoins, il y avait une malformation majeure de cause inconnue, un fœtus acardiaque dans un ensemble de triplés et un nouveau-né présentant une anomalie génétique (syndrome de Turner). Il y avait également une malformation majeure inexpliquée dans le groupe dropéridol (hydronéphrose bilatérale), et il y avait deux anomalies génétiques (translocation des chromosomes 3 et 7 ; tyrosinémie) (12).
Une étude prospective contrôlée publiée en 1997 a évalué le risque tératogène de l’hydroxyzine et de la cétirizine (voir aussi Cétirizine) pendant la grossesse humaine (13). Un total de 120 grossesses (deux séries de jumeaux) exposées à l’hydroxyzine (N = 81) ou à la cétirizine (N = 39) pendant la grossesse ont été identifiées et comparées à 110 témoins. Le groupe témoin a été apparié pour l’âge maternel, le tabagisme et la consommation d’alcool. Les médicaments ont été pris au cours du 1er trimestre dans 53 (65%) des cas d’hydroxyzine et dans 37 (95%) des expositions à la cétirizine pour diverses indications (par exemple, rhinite, urticaire, papules et plaques urticariennes prurigineuses de la grossesse, sédation et autres raisons non spécifiées). Quatorze avortements spontanés (hydroxyzine 3, cétirizine 6, témoins 5) et 11 avortements provoqués (hydroxyzine 6, témoins 5) sont survenus dans les trois groupes. Parmi les naissances vivantes, il n’y avait pas de différences statistiques entre les groupes en ce qui concerne le poids de naissance, l’âge gestationnel à l’accouchement, le taux de césariennes ou la détresse néonatale. Dans le groupe hydroxyzine, deux des naissances vivantes ont présenté des malformations majeures : l’une avec une communication interventriculaire et l’autre avec une malformation cardiaque congénitale complexe (également exposée à la carbamazépine). Un troisième nourrisson, exposé après l’organogenèse, présentait également une communication interventriculaire. Des anomalies mineures ont été observées chez quatre nourrissons exposés à l’hydroxyzine : un cas chacun d’hydrocèle, de hernie inguinale, d’hypothyroïdie (la mère prenant également du propylthiouracile) et de strabisme. Deux anomalies mineures ont été observées chez des enfants nés vivants exposés à la cétirizine pendant l’organogenèse : un cas de rein ectopique et un cas de testicules non descendus. Aucune anomalie majeure n’a été observée dans ce groupe. Dans le groupe témoin, aucune malformation majeure n’a été observée, mais cinq nourrissons présentaient des anomalies mineures (hanche disloquée, déficit en hormone de croissance, frénulum lingual court et deux anomalies non précisées). Statistiquement, il n’y avait pas de différence entre les groupes en termes d’issue (13).
Un article de 1997 a comparé les issues de grossesse publiées, en termes de malformations congénitales, de divers antihistaminiques de première et deuxième génération (14). Sur la base de 995 enfants nés vivants exposés à l’hydroxyzine, le risque relatif de toute malformation congénitale variait de 1,2 (intervalle de confiance à 95 % 0,4-0,9) à 3,4 (IC à 95 % 1,6-17,9). En se basant sur l’analyse des rapports publiés, les auteurs ont conclu qu’au cours de la grossesse, la chlorphéniramine est l’antihistaminique oral de choix et que la diphénhydramine devrait être utilisée si un antihistaminique parentéral est nécessaire (14).
Un rapport de cas de 2005 a décrit des convulsions chez un nouveau-né exposé à l’hydroxyzine en fin de grossesse (15). La mère, âgée de 36 ans, a commencé à prendre de l’hydroxyzine 150 mg/jour pour l’anxiété à 35 semaines de gestation. Quatre semaines plus tard, une césarienne programmée a donné naissance à un nourrisson de sexe masculin de 4,120 kg avec des scores d’Apgar de 9 et 10 à 1 et 5 minutes, respectivement. Quatre heures après la naissance, le nourrisson a développé des mouvements cloniques des extrémités supérieures qui se sont étendus à l’ensemble du corps, suivis d’une crise tonico-clonique de 4 minutes. Aucune autre crise n’a été observée et un bilan exhaustif n’a révélé aucune cause pour les crises. La concentration plasmatique d’hydroxyzine chez la mère, 6 heures après la naissance, était de 7,3 ng/mL (concentrations thérapeutiques de 50 à 90 ng/mL), tandis que chez le nourrisson, les concentrations à l’âge de 6 et 24 heures étaient de 7,4 et 2,3 ng/mL, respectivement. A l’âge de 6 mois, le nourrisson se portait bien avec des tests neurodéveloppementaux normaux (15).
Pendant le travail, l’hydroxyzine s’est avérée sûre et efficace pour soulager l’anxiété (16,17). Aucun effet sur la progression du travail ou sur les scores d’Apgar néonatals n’a été observé. Cependant, dans une étude publiée en 1978, une dose IM de 75 mg administrée pendant le travail a entraîné une diminution statistiquement significative de la variabilité du rythme cardiaque fœtal (RCF) dans 10 cas sur 16 (18). Les effets maximaux sur le RCF ont été observés dans les 25 minutes, après quoi ils sont revenus à des valeurs normales. L’administration d’hydroxyzine à proximité de l’accouchement réduit l’agrégation plaquettaire du nouveau-né, mais la signification clinique de ce phénomène est inconnue (19).
SOMMAIRE DE L’ALLAITEMENT
Aucun rapport décrivant l’utilisation de l’hydroxyzine pendant l’allaitement n’a été retrouvé. Le poids moléculaire (environ 448) est suffisamment faible pour que l’on puisse s’attendre à une excrétion dans le lait maternel. Les effets, s’il y en a, sur l’enfant allaité sont inconnus.
1.Informations sur le produit. Vistaril. Pfizer, 1997.
2.Information sur le produit. Atarax. Pfizer, 1997.
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Il n’y a pas d’autre solution.