La tumeur sur l’amygdale de l’homme avait la taille d’un œuf ; elle dépassait de son cou et masquait une si grande partie de sa gorge qu’il pouvait à peine avaler. Émacié et faible, personne n’avait beaucoup d’espoir qu’il survive. Lui injecter délibérément une bactérie qui allait provoquer la formation de cloques sur sa peau et faire monter sa température en flèche pouvait donc sembler une forme cruelle de torture. Mais William Coley, le chirurgien qui brandissait la seringue, espérait que cette injection serait son salut. En effet, dans les mois qui ont suivi l’injection en mai 1891, la tumeur du patient a commencé à se décomposer, et en octobre, elle avait disparu.L’homme a vécu encore huit ans avant que le cancer ne rechute et finisse par le tuer.

C’était l’une des premières preuves que la stimulation du système immunitaire – dans ce cas en déclenchant une infection – pouvait faire régresser les cancers. Dans les années qui ont suivi, Coley a affiné sa technique et a prétendu guérir de nombreux autres patients, bien que d’autres aient eu du mal à reproduire ses résultats et après sa mort en 1936, les toxines de Coley ont été progressivement oubliées. Aujourd’hui, l’idée d’utiliser le système immunitaire pour combattre le cancer est de nouveau à l’ordre du jour. Une série d’essais réussis impliquant des médicaments basés sur le système immunitaire, appelés bloqueurs ou inhibiteurs de points de contrôle, sans oublier la guérison de l’ancien président américain Jimmy Carter d’un mélanome, a fait monter en flèche les investissements des sociétés pharmaceutiques dans ce domaine. L’immunothérapie est également au cœur de l’initiative « Cancer MoonShot » récemment lancée aux États-Unis, dont l’objectif est de trouver un remède au cancer basé sur un vaccin d’ici 2020.

Un ennemi qui change de forme

Un tel engouement est-il justifié ? L’histoire nous apprend que le cancer est un ennemi changeant, et les thérapies moléculaires – autrefois présentées comme la solution miracle contre le cancer – ont eu moins de succès que ce que beaucoup espéraient au départ. Pourtant, il y a plusieurs raisons de penser que les thérapies basées sur l’immunité pourraient faire mieux. La première est la mémoire immunologique, qui signifie qu’une fois que les cellules du système immunitaire sont engagées dans la lutte contre une tumeur, elles devraient continuer à le faire, même si le cancer disparaît et réapparaît plus tard. Le système immunitaire est également capable de s’adapter aux changements de ses ennemis grâce à des phénomènes tels que l’étalement des épitopes, dans lequel les cellules immunitaires se diversifient pour attaquer plusieurs cibles, en plus de celle par laquelle elles ont commencé. « Cela signifie que même si les cellules tumorales évoluent et que des sous-clones apparaissent, il est possible que la réponse immunitaire continue à les reconnaître », explique Peter Johnson, professeur d’oncologie médicale à l’université de Southampton et clinicien en chef pour Cancer Research UK. « L’émergence de la résistance est un problème pour les thérapies moléculaires. »

L’intérêt moderne pour l’exploitation du système immunitaire s’est développé depuis les années 1980, lorsque des expériences sur des souris ont révélé qu’il était possible de les immuniser contre le développement d’un type particulier de tumeur, si les cellules cancéreuses étaient d’abord mutagénisées en les exposant à des radiations ou à des produits chimiques.2 Avant cela, de nombreux scientifiques avaient supposé que les cellules cancéreuses étaient trop semblables à nos propres cellules pour que le système immunitaire les reconnaisse. L’un des principaux problèmes semble être de transformer cette reconnaissance initiale des cellules cancéreuses en une attaque immunitaire à part entière contre elles.

L’essor des anticorps monoclonaux

Un tournant majeur a été le développement des anticorps monoclonaux, qui peuvent être élevés contre une protéine d’intérêt et ensuite fabriqués en grande quantité. L’un des premiers anticorps monoclonaux à être disponible a été le rituximab, qui se lie à une molécule appelée CD20 à la surface des cellules immunitaires appelées cellules B et les détruit. Les cellules B dysfonctionnelles étant à l’origine de nombreux lymphomes et leucémies, c’est un excellent moyen de les éliminer de l’organisme. « Dès l’instant où le rituximab a été introduit comme traitement généralisé du lymphome, nous avons constaté une baisse des taux de mortalité », affirme le Dr Johnson. D’autres anticorps monoclonaux destinés à traiter divers cancers ont rapidement suivi, notamment le trastuzumab (Herceptin) et le bevacizumab (Avastin). Cependant, le vrai grand changement dans le domaine – et celui qui suscite actuellement toute l’excitation – a été l’utilisation d’anticorps pour cibler, non pas les cellules tumorales elles-mêmes, mais les processus de contrôle du système immunitaire.

Dégager les freins

En raison de son pouvoir destructeur, le système immunitaire a développé tout un répertoire de processus de régulation pour s’assurer que toute sa puissance n’est libérée que dans les circonstances appropriées. « C’est un peu comme conduire une voiture avec un pied sur l’accélérateur et un autre sur le frein en même temps ; il y a tous ces contrôles et ces équilibres, qui font que la réponse immunitaire peut augmenter ou diminuer de manière contrôlée », explique le Dr John Maher, maître de conférences clinique en immunologie au King’s College de Londres.

Plusieurs de ces interactions prennent la forme de poignées de main moléculaires entre des protéines à la surface de différentes cellules immunitaires – voire sur la tumeur elle-même. Par exemple, les cellules T possèdent à leur surface une protéine appelée PD-1, qui interagit avec une autre protéine que certaines cellules tumorales produisent en abondance, appelée PD-L1. Lorsque cette poignée de main se produit, un frein est appliqué aux cellules T, les encourageant à ne pas tirer, plutôt que d’attaquer la tumeur.

Le pembrolizumab – le médicament auquel Jimmy Carter attribue sa guérison du mélanome – est qualifié de bloqueur de point de contrôle. Il se lie au PD-1 et le bloque, ce qui a pour effet de freiner les cellules T et de leur permettre de mettre en place une réponse anticancéreuse efficace.

Les anticorps conçus pour déclencher des réponses immunitaires spécifiques, comme ceux qui ciblent le CD40 sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA), ne sont que légèrement en retard sur les bloqueurs de points de contrôle en termes de développement. Les CPA sont chargées de montrer aux cellules T les protéines particulières (appelées antigènes) contre lesquelles elles doivent réagir, déclenchant ainsi les réponses immunitaires ; les anticorps qui se lient au CD40 semblent activer les CPA.

Cependant, ces thérapies à base d’anticorps ne sont pas une panacée. Prenez les bloqueurs de points de contrôle : ils semblent être plus efficaces dans les cancers qui ont une charge mutationnelle élevée (c’est-à-dire beaucoup de modifications de l’ADN) – des choses comme le cancer de la peau ou du poumon qui survient souvent à la suite de dommages causés par la lumière UV ou des substances cancérigènes – mais même dans ce cas, seulement environ 20-30% des personnes y répondent. « La triste réalité est que les bloqueurs de points de contrôle ne fonctionnent pas pour la majorité des patients, et il y a donc encore un énorme besoin non satisfait d’approches supplémentaires », dit Maher.

Une réponse combinée

Une de ces approches implique une refonte fondamentale des cellules T. Une fois mis en mouvement, les lymphocytes T sont des tueurs de cancer très efficaces, mais les tumeurs ont évolué de nombreuses façons de se cacher d’eux. Les anticorps, quant à eux, sont extrêmement efficaces pour localiser les tumeurs, mais pas pour les détruire. Les cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) sont des hybrides des deux : Il s’agit de cellules T que les chercheurs ont extraites du sang d’un patient et auxquelles ils ont donné les instructions génétiques nécessaires à la fabrication d’anticorps anticancéreux en plus de leur récepteur de cellules T habituel. Certains d’entre eux contiennent également des éléments de signalisation supplémentaires, qui amplifient la réponse du lymphocyte T lorsqu’il se lie à sa cible. Ces cellules T CAR sont ensuite réinjectées au patient et on les laisse faire leur travail.

Choisir la bonne cible moléculaire est crucial : si vous vous trompez, les cellules T commenceront à attaquer les tissus sains. Mais trouver des cibles qui ne sont exprimées que sur les cellules cancéreuses est difficile, car les cellules cancéreuses dérivent de nos propres tissus. La plus grande réussite à ce jour concerne les cellules CAR T modifiées pour reconnaître une molécule appelée CD19, qui est exprimée à la fois sur les cellules B malignes et saines. Une étude pilote portant sur trois patients atteints de leucémie lymphoblastique chronique avancée à qui l’on a injecté ces cellules a démontré qu’elles pouvaient effectivement traquer et détruire leurs cibles – et générer une population de cellules mémoire qui pourraient potentiellement détruire les cellules cancéreuses si elles revenaient.3 Cependant, il y a un hic : elles détruisent également les cellules B saines. Ce n’est pas un tel problème, car nous pouvons reproduire leur fonction principale en donnant aux patients un traitement de remplacement des anticorps ; cependant, cela ne serait pas si facile avec des tumeurs qui affectent d’autres tissus, comme le foie ou le cerveau.

Limites de la cible

« Le Saint Graal pour les cellules T CAR est l’identification de molécules cibles qui sont exprimées sur une proportion non négligeable de tumeurs ou de leucémies, et qui ne peuvent pas être détectées à la surface des cellules saines », explique Maher. « Mais cette liste est très, très courte ». Un autre obstacle potentiel auquel sont confrontés les chercheurs qui mettent au point des cellules CAR T est la possibilité que les cellules cancéreuses mutent, de sorte qu’elles n’expriment plus la cible de la cellule T. Le Dr. Pour tenter de lutter contre ce phénomène, le groupe de Maher met au point des cellules T qui reconnaissent un groupe entier de protéines appelé famille ErbB, impliquée dans un certain nombre de cancers différents. « Il s’agit d’une collection de huit cibles différentes, ce qui fait qu’il est difficile pour la tumeur d’en éliminer une seule », explique Maher. Les protéines ErbB sont également produites par les cellules saines, mais Maher contourne ce problème en injectant les cellules T directement dans la tumeur plutôt que dans le sang. Son équipe mène actuellement une étude de sécurité sur des patients en phase terminale d’un cancer de la tête et du cou. Il ne fait aucun doute que les cellules CAR T constituent un moyen extraordinairement astucieux de manipuler le système immunitaire, mais il est moins certain qu’elles deviennent un jour une thérapie anticancéreuse courante. « Nous constatons une efficacité extraordinaire dans la leucémie lymphoblastique aiguë, ce qui a suscité beaucoup d’enthousiasme », explique M. Maher. « Cependant, il s’agit d’un traitement très toxique ».

Mesures préventives

L’ingénierie des cellules immunitaires de chaque patient est également extrêmement laborieuse, et donc coûteuse. Il serait bien mieux de trouver un moyen d’empêcher les cancers de se développer en premier lieu. Il est en effet plus facile de mettre en place une réponse immunitaire contre une tumeur lorsqu’elle est à ses débuts, avant qu’elle n’ait développé un tissu de soutien appelé stroma, qui la protège largement du système immunitaire. « Les tumeurs solides érigent un énorme mur autour d’elles au fur et à mesure de leur croissance », explique Maher.

Un tel vaccin préventif contre le cancer existe déjà. Le vaccin contre le VPH cible les protéines fabriquées par le virus du papillome humain – la principale cause du cancer du col de l’utérus dans le monde. D’autres virus, dont ceux d’Epstein-Barr et de l’hépatite B, sont également associés à certains cancers, mais la majorité d’entre eux se développent à la suite de mutations génétiques, ce qui rend la recherche d’une cible vaccinale un peu plus difficile. « La difficulté est que s’il n’y a pas de virus, il n’y a rien d’étranger à reconnaître pour le système immunitaire », explique le professeur Roy Bicknell, chef du groupe d’angiogenèse du Cancer Research UK à l’université de Birmingham.

L’histoire nous apprend que le cancer est un ennemi changeant, et que les thérapies moléculaires ont eu moins de succès que beaucoup l’avaient espéré au départ

Une approche pourrait consister à s’en prendre aux protéines mutées qui stimulent la croissance des cellules cancéreuses, comme la protéine KRAS, impliquée dans 95% des cancers du pancréas. Mais ces protéines se trouvent souvent dans le cytoplasme des cellules, plutôt qu’à leur surface. Les cellules immunitaires peuvent toujours y répondre, mais en s’attaquant à de petits fragments de la protéine plutôt qu’à sa totalité. Cela signifie qu’il faut cibler les cellules T, plutôt que les cellules B productrices d’anticorps, comme le font les vaccins classiques. « Les cellules T peuvent voir de petits changements de protéines dans la cellule ; les anticorps ne voient qu’une protéine entière », explique le professeur Elizabeth Jaffee, directrice adjointe du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de l’université Johns Hopkins à Baltimore, aux États-Unis.

Elle développe un vaccin préventif contre le cancer basé sur Listeria , une bactérie qui se développe et se réplique à l’intérieur des cellules humaines, en l’utilisant pour délivrer des protéines telles que le KRAS muté aux cellules présentatrices d’anticorps qui montrent des fragments de protéines aux cellules T. Ce type d’approche pourrait fonctionner pour les cancers qui sont fortement associés à une mutation spécifique, comme le cancer du pancréas. Mais pour de nombreux cancers, il est beaucoup plus difficile de deviner quelle pourrait être la mutation, il est donc peu probable que cela aboutisse à un vaccin universel contre le cancer.

Attaquez le système de soutien

Mais cela pourrait encore être possible. Plutôt que de se demander quelles mutations pourraient un jour apparaître dans l’organisme et de se vacciner contre elles, Roy Bicknell concentre plutôt ses efforts sur quelque chose dont toutes les tumeurs solides ont besoin pour se développer : un approvisionnement en sang. « Nous savons que les vaisseaux sanguins des tumeurs sont structurellement et génétiquement très différents de ceux des tissus sains », explique-t-il. Par exemple, il a identifié quatre protéines qui sont fortement exprimées dans les vaisseaux sanguins des tumeurs solides. Ces mêmes protéines sont également produites par les embryons humains lorsqu’ils commencent à mettre en place un système vasculaire, mais elles ne semblent pas être produites par les adultes en bonne santé. « Cela signifie potentiellement que nous pouvons les attaquer », déclare Bicknell.

Son équipe a développé des cellules T CAR contre l’une de ces protéines, appelée CLEC14a. Mais il travaille également sur un vaccin préventif qui pourrait détruire tous les vaisseaux sanguins qu’une tumeur naissante commence à développer, la stoppant ainsi dans son élan. Jusqu’à présent, ils ont démontré que cela est possible chez la souris.4 « Nous avons montré que si vous vaccinez les souris contre les vaisseaux tumoraux, alors vous obtenez un fort effet anti-tumoral », dit Bicknell.

Le véritable défi avec ce vaccin, et d’autres vaccins préventifs contre le cancer, sera de prouver qu’ils fonctionnent chez l’homme. La plupart des cancers mettent des dizaines d’années à se développer ; si vous vacciniez des sujets maintenant, il faudrait attendre très longtemps pour savoir si le vaccin a réellement empêché des cancers.

Défi de la lune

Décrire l’objectif de guérir le cancer avec le système immunitaire comme un  » moonshot  » est un euphémisme. Les défis sont multiples, et si nous réussissons un jour, ce sera probablement le résultat d’une combinaison d’approches – pas toutes immunologiques – plutôt qu’une seule. Mais William Coley avait raison sur un point : sous l’effet d’un stimulus approprié, notre corps a la capacité de rejeter le cancer. Nous devons simplement apprendre la séquence complexe des boutons à presser.

Cet article a été rédigé par Linda Geddes dans le cadre du rapport du BSI intitulé  » 60 ans d’immunologie : passé, présent et futur « . Cet article est sous licence Creative Commons Attribution-NoDerivative Licence (CC BY-ND 4.0). Des autorisations supplémentaires peuvent devoir être triées auprès des propriétaires de licences d’images.