PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Généralités

Le propranolol est un agent non sélectif, bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques ne possédant aucune autre activité sur le système nerveux autonome. Il entre spécifiquement en compétition avec les agents stimulant les récepteurs bêta-adrénergiques pour les sites récepteurs disponibles. Lorsque l’accès aux sites des récepteurs bêta est bloqué par le propranolol, les réponses synchronotropes, inotropes et vasodilatatrices à la stimulation bêta-adrénergique sont diminuées de façon proportionnelle. A des doses supérieures à celles requises pour le blocage des récepteurs bêta, le propranolol exerce également une action membranaire de type aquinidine ou anesthésique, qui affecte le potentiel d’action cardiaque. La signification de l’action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.

Inderal LA ne doit pas être considéré comme un simple substitut mg pour mg du propranolol conventionnel et les taux sanguins obtenus ne correspondent pas (sont inférieurs) à ceux d’un traitement deux à quatre fois par jour avec la même dose (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Lorsque l’on passe du propranolol conventionnel à Inderal LA, il faut envisager la nécessité éventuelle d’une retitration vers le haut, surtout pour maintenir l’efficacité à la fin de l’intervalle posologique. Cependant, dans la plupart des contextes cliniques, tels que lhypertension ou langine, où il existe peu de corrélation entre les concentrations plasmatiques et leffet clinique,Inderal LA sest avéré thérapeutiquement équivalent à la même dose en mg dInderal conventionnel, tel qu’évalué par les effets sur 24 heures sur la pression artérielle et sur les réponses à l’effort sur 24 heures de la fréquence cardiaque, de la pression systolique et du produit fréquence-pression.

Mécanisme daction

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur du propranolol n’a pas été établi. Parmi lesfacteurs qui peuvent être impliqués dans la contribution à l’action antihypertensive, on peut citer : (1) la diminution du débit cardiaque, (2) l’inhibition de la libération de rénine par les reins, et (3) la diminution du débit nerveux sympathique tonique provenant des centres vasomoteurs du cerveau. Bien que la résistance périphérique totale puisse augmenter initialement, elle se réajuste au niveau ou en dessous du niveau de prétraitement avec l’utilisation chronique du propranolol. Les effets du propranolol sur le volume plasmatique semblent être mineurs et quelque peu variables.

Dans l’angine de poitrine, le propranolol réduit généralement les besoins en oxygène du cœur à tout niveau d’effort donné en bloquant les augmentations induites par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de la vitesse et de l’étendue de la contraction myocardique. Le propranolol peut augmenter les besoins en oxygène en augmentant la longueur des fibres du ventricule gauche, la pression diastolique finale et la période d’éjection systolique. L’effetphysiologique net du blocage bêta-adrénergique est généralement avantageux et se manifeste pendant l’exercice par un retardement de l’apparition de la douleur et une augmentation de la capacité de travail.

Le propranolol exerce ses effets antiarythmiques à des concentrations associées au blocage bêta-adrénergique, et ceci semble être son principal mécanisme d’action antiarythmique. À des doses supérieures à celles requises pour le blocage bêta, le propranolol exerce également une action membranaire de type quinidine ou anesthésique qui affecte le potentiel d’action cardiaque. La signification de cette action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.

Le mécanisme de l’effet antimigraineux du propranolol n’a pas été établi. Des récepteurs bêta-adrénergiques ont été mis en évidence dans les vaisseaux pial du cerveau.

Pharmacolinetics And Drug Metabolism

Absorption

Le propranolol est hautement lipophile et presque complètement absorbé après administration orale. Cependant, il subit un métabolisme de premier passage élevé par le foie et, en moyenne, seulement environ 25 % du propranolol atteint la circulation systémique. Les gélules Inderal LA (60, 80, 120 et 160 mg) libèrent le propranololHCl à une vitesse contrôlée et prévisible. Les concentrations sanguines maximales après l’administration d’Inderal LA surviennent à environ 6 heures.

L’effet de l’alimentation sur la biodisponibilité d’Inderal LA n’a pas été étudié.

Distribution

Approximativement 90% du propranolol circulant est lié aux protéines plasmatiques (albumine et alpha-1-acideglycoprotéine). La liaison est énantiomère-sélective. L’énantiomère S(-) se lie préférentiellement à l’alpha-1-glycoprotéine et l’énantiomère R(+) se lie préférentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du propranolol est d’environ 4 litres/kg.

Le propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta, et est distribué dans le lait maternel.

Métabolisme et élimination

Le propranolol est largement métabolisé, la plupart des métabolites apparaissant dans l’urine. Le propranolol estmétabolisé par trois voies principales : l’hydroxylation aromatique (principalement la 4-hydroxylation), la Ndéalkylation suivie d’une autre oxydation des chaînes latérales et la glucuronidation directe. On a estimé que les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont de 42 %, 41 % et 17 %, respectivement, mais avec une variabilité considérable entre les individus. Les quatre principaux métabolites sont le glucuronide de propranolol, l’acide naphtyloxylactique et l’acide glucuronique, et les sulfates conjugués du 4-hydroxy propranolol.

Des études in vitro ont indiqué que l’hydroxylation aromatique du propranolol est catalysée principalement par le CYP2D6 polymorphe. L’oxydation des chaînes latérales est médiée principalement par le CYP1A2 et dans une certaine mesure par leCYP2D6. Le 4-hydroxy-propranolol est un faible inhibiteur du CYP2D6.

Le propranolol est également un substrat du CYP2C19 et un substrat du transporteur d’efflux intestinal, la pglycoprotéine(p-gp). Des études suggèrent cependant que la p-gp ne limite pas l’absorption intestinale dupropranolol dans la gamme de doses thérapeutiques habituelles.

Chez des sujets sains, aucune différence n’a été observée entre les métaboliseurs extensifs (EM) du CYP2D6 et les métaboliseurs pauvres (PM) en ce qui concerne la clairance orale ou la demi-vie d’élimination. La clairance partielle du 4-hydroxy propranolol était significativement plus élevée et celle de l’acide naphtyloxyactique était significativement plus faible chez les EM que chez les PM.

Lorsqu’elles sont mesurées à l’état d’équilibre sur une période de 24 heures, les aires sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique en temps du propranolol pour les capsules Inderal LA représentent environ 60 % à 65 % des AUC pour une dose quotidienne divisée comparable d’Inderal comprimés. Les ASC plus faibles pour les gélules Inderal LA sont dues à un métabolisme hépatique plus important du propranolol, résultant d’une vitesse d’absorption plus lente du propranolol. Sur une période de vingt-quatre (24) heures, les concentrations sanguines sont relativement constantes pendant environ douze (12) heures, puis diminuent de façon exponentielle. La demi-vie plasmatique apparente est d’environ 10 heures.

Enantiomères

Le propranolol est un mélange racémique de deux énantiomères, R(+) et S(-). L’énantiomère S(-) est environ 100 fois plus puissant que l’énantiomère R(+) pour bloquer les récepteurs bêta-adrénergiques. Chez les sujets normaux recevant des doses orales de propranolol racémique, les concentrations de l’énantiomère S(-) dépassaient de 40 à 90 % celles de l’énantiomère R(+), en raison du métabolisme hépatique stéréosélectif. La clairancedu S(-)-propranolol pharmacologiquement actif est inférieure à celle du R(+)-propranolol après des doses intraveineuses et orales.

Population particulière

Gériatrique

La pharmacocinétique d’Inderal LA n’a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Dans une étude portant sur 12 sujets âgés (62-79 ans) et 12 jeunes (25-33 ans) en bonne santé, la clairance de l’énantiomère S du propranolol était diminuée chez les personnes âgées. De plus, la demi-vie du RandS-propranolol était prolongée chez les personnes âgées par rapport aux jeunes (11 heures contre 5 heures).

La clairance du propranolol est réduite avec le vieillissement en raison du déclin de la capacité d’oxydation (oxydation du cycle et oxydation de la chaîne latérale). La capacité de conjugaison reste inchangée. Dans une étude portant sur 32 patients âgés de 30 à 84 ans ayant reçu une dose unique de 20 mg de propranolol, une corrélation inverse a été trouvée entre l’âge et les clairances métaboliques partielles du 4-hydroxypropranolol (oxydation du noyau 40HP) et de l’acide naphtoxylactique (oxydation de la chaîne latérale NLA). Aucune corrélation n’a été trouvée entre l’âge et la clairance métabolique partielle en glucuronide de propranolol (conjugaison PPLG).

Genre

Dans une étude portant sur 9 femmes et 12 hommes en bonne santé, ni l’administration de testostérone ni le déroulement régulier du cycle menstruel n’ont affecté la liaison plasmatique des énantiomères du propranolol. En revanche, on a observé une diminution significative, bien que non énantiosélective, de la liaison du propranolol après traitement par l’éthinylestradiol. Ces résultats sont en contradiction avec une autre étude, dans laquelle l’administration de cypionate de testostérone a confirmé le rôle stimulant de cette hormone sur le métabolisme du propranolol et a conclu que la clairance du propranolol chez les hommes dépend des concentrations circulantes de testostérone. Chez les femmes, aucune des clairances métaboliques du propranolol n’a montré d’association significative avec l’estradiol ou la testostérone.

Race

Une étude menée chez 12 sujets masculins caucasiens et 13 afro-américains prenant du propranolol, a montré qu’à l’état d’équilibre, la clairance du R(+)- et du S(-)-propranolol était environ 76% et 53% plus élevée chez lesAfro-américains que chez les Caucasiens, respectivement.

Les sujets chinois avaient une plus grande proportion (18% à 45% plus élevée) de propranolol non lié dans le plasmacomparé aux caucasiens, ce qui était associé à une plus faible concentration plasmatique d’alpha-1-acideglycoprotéine.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d’Inderal LA n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Dans une étude menée chez 5 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière et 5 sujets sains, qui ont reçu une dose orale unique de 40 mg de propranolol, les concentrations plasmatiques maximales(Cmax) de propranolol dans le groupe des insuffisants rénaux chroniques étaient 2 à 3 fois plus élevées (161±41 ng/mL) que celles observées chez les patients dialysés (47±9 ng/mL) et chez les sujets sains (26±1 ng/mL).La clairance plasmatique du propranolol était également réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

Des études ont rapporté un retard de la vitesse d’absorption et une demi-vie réduite du propranolol chez les patients atteints d’insuffisance rénale de gravité variable. Malgré cette demi-vie plasmatique plus courte, les pics plasmatiques de propranolol étaient 3 à 4 fois plus élevés et les taux plasmatiques totaux des métabolites étaient jusqu’à 3 fois plus élevés chez ces patients que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

L’insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme du médicament via une régulation à la baisse de l’activité du cytochrome P450 hépatique, ce qui entraîne une diminution de la clairance de « premier passage ».Le propranolol n’est pas significativement dialysable.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’Inderal LA n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.Le propranolol est largement métabolisé par le foie. Dans une étude menée chez 6 patients atteints de cirrhose et 7 sujets sains recevant 160 mg d’une préparation de propranolol à action prolongée une fois par jour pendant 7 jours,la concentration de propranolol à l’état d’équilibre chez les patients atteints de cirrhose a été multipliée par 2,5 par rapport aux témoins. Chez les patients atteints de cirrhose, la demi-vie obtenue après une dose intraveineuse unique de 10 mg de propranolol a augmenté à 7,2 heures contre 2,9 heures chez les témoins (voir PRÉCAUTIONS).

Interactions médicamenteuses

Toutes les études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées avec le propranolol. Il n’existe pas de données sur les interactions médicamenteuses avec Inderal LA capsules.

Interactions avec les substrats, les inhibiteurs ou les inducteurs des enzymes du cytochrome P-450

Parce que le métabolisme du propranolol implique de multiples voies du système du cytochrome P-450(CYP2D6, 1A2, 2C19), la co-administration avec des médicaments qui sont métabolisés par, ou affectent l’activité(induction ou inhibition) d’une ou plusieurs de ces voies peut conduire à des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES sous PRÉCAUTIONS).

Substrats ou inhibiteurs du CYP2D6

Les concentrations sanguines et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentées par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2D6, tels que l’amiodarone, la cimétidine, la delavudine, la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine et leritonavir. Aucune interaction n’a été observée avec la ranitidine ou le lansoprazole.

Substrats ou inhibiteurs du CYP1A2

Les taux sanguins et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentés par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP1A2, tels que l’imipramine, la cimétidine, la ciprofloxacine, la fluvoxamine, l’isoniazide, le ritonavir,la théophylline, le zileuton, le zolmitriptan et le rizatriptan.

Substrats ou inhibiteurs du CYP2C19

Les taux sanguins et/ou la toxicité du propranolol peuvent être augmentés par la co-administration avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19, tels que le fluconazole, la cimétidine, la fluoxétine, la fluvoxamine, le ténioposide et letolbutamide. Aucune interaction n’a été observée avec l’oméprazole.

Inducteurs du métabolisme hépatique des médicaments

Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués par la co-administration d’inducteurs tels que la rifampicine,l’éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital. Le tabagisme induit également un métabolisme hépatique et il a été démontré qu’il augmente jusqu’à 77% la clairance du propranolol, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques.

Médicaments cardiovasculaires

Antiarythmiques

L’ASC de la propafénone est augmentée de plus de 200% par la co-administration de propranolol.

Le métabolisme du propranolol est réduit par la co-administration de quinidine, ce qui entraîne une concentration sanguine deux à trois fois plus élevée et des degrés plus importants de bêta-blocage clinique.

Le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par la co-administration de propranolol, entraînant une augmentation de 25 % des concentrations de lidocaïne.

Bloquants des canaux calciques

La C et l’ASC moyennes du propranolol sont augmentées respectivement de 50 % et 30 % par la co-administration de nisoldipine et de 80 % et 47 %, par la co-administration de nicardipine.

La C moyenne et l’ASC de la nifédipine sont augmentées respectivement de 64% et 79% par la coadministration de propranolol.

Le propranolol n’affecte pas la pharmacocinétique du vérapamil et du norvérapamil. Le vérapamil n’affecte pas la pharmacocinétique du propranolol.

Médicaments non cardiovasculaires

Migraineux

L’administration de zolmitriptan ou de rizatriptan avec le propranolol a entraîné une augmentation des concentrations de zolmitriptan (l’ASC a augmenté de 56% et la Cmax de 37%) ou de rizatriptan (l’ASC et la Cmax ont été augmentées de 67% et 75%, respectivement).

Théophylline

La co-administration de théophylline avec le propranolol diminue la clairance orale de la théophylline de 30% à52%.

Benzodiazépines

Le propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, entraînant une augmentation des concentrations de diazépamet de ses métabolites. Le diazépam ne modifie pas la pharmacocinétique du propranolol.

La pharmacocinétique de l’oxazépam, du triazolam, du lorazépam et de l’alprazolam n’est pas affectée par la coadministration de propranolol.

Médicaments neuroleptiques

La coadministration de propranolol à action prolongée à des doses supérieures ou égales à 160 mg/jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de thioridazine allant de 55% à 369% et une augmentation des concentrations de thioridazinemétabolite (mésoridazine) allant de 33% à 209%.

La coadministration de chlorpromazine avec le propranolol a entraîné une augmentation de 70% du niveau plasmatique du propranolol.

Médicaments antiulcéreux

La coadministration de propranolol avec la cimétidine, un inhibiteur non spécifique du CYP450, a augmenté l’ASC et la Cmax du propranolol de 46% et 35%, respectivement. La coadministration avec l’hydroxide d’aluminium (1200 mg) peut entraîner une diminution des concentrations de propranolol.

La coadministration de métoclopramide avec le propranolol à longue durée d’action n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du propranolol.

Médicaments hypolipidémiants

La coadministration de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol a entraîné une diminution jusqu’à 50% des concentrations depropranolol.

La coadministration de propranolol avec la lovastatine ou la pravastatine, a diminué de 18% à 23% l’ASC des deux, mais n’a pas modifié leur pharmacodynamique. Le propranolol n’a pas eu d’effet sur lapharmacocinétique de la fluvastatine.

Warfarin

L’administration concomitante de propranolol et de warfarine a montré qu’elle augmentait la biodisponibilité de la warfarine et le temps de prothrombine.

Pharmacodynamique et effets cliniques

Hypertension

Dans une étude rétrospective non contrôlée, 107 patients ayant une pression artérielle diastolique comprise entre 110 et 150 mmHgrece de propranolol 120 mg t.i.d. pendant au moins 6 mois, en plus de diurétiques et de potassium, mais sans autre agent hypertenseur. Le propranolol a contribué au contrôle de la pression artérielle diastolique, mais l’ampleur de l’effet du propranolol sur la pression artérielle ne peut pas être établie.

Quatre études en double aveugle, randomisées et croisées ont été menées chez un total de 74 patients souffrant d’hypertension légère ou modérément sévère et traités par Inderal LA 160 mg une fois par jour ou par le propranolol 160 mggiven soit une fois par jour, soit en deux doses de 80 mg. Trois de ces études ont été menées sur une période de traitement de 4 semaines. Une étude a été évaluée après une période de 24 heures. Inderal LA a été aussi efficace que le propranolol pour contrôler l’hypertension (fréquence du pouls, pression artérielle systolique et diastolique) dans chacun de ces essais.

Angine pectorale

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 32 patients des deux sexes, âgés de 32 à 69 ans, présentant une angine stable, le propranolol 100 mg t.i.d. a été administré pendant 4 semaines et s’est révélé plus efficace que le placebo pour réduire le taux d’épisodes d’angine et pour prolonger la durée totale de l’exercice.

Douze patients masculins souffrant d’angine de poitrine modérément sévère ont été étudiés dans le cadre d’une étude croisée en double aveugle. Les patients ont été randomisés entre Inderal LA 160 mg par jour et le propranolol classique 40 mgquatre fois par jour pendant 2 semaines. Les comprimés de nitroglycérine étaient autorisés pendant l’étude. La pression artérielle, la fréquence cardiaque et l’ECG ont été enregistrés au cours de tests sériels sur tapis roulant à l’effort. Inderal LA était aussi efficace que le propranolol conventionnel pour la fréquence cardiaque à l’effort, la pression artérielle systolique et diastolique, la durée de la douleur angineuse et de la dépression du segment ST avant ou après l’exercice, la durée de l’exercice, le taux de crise d’angine et la consommation de nitroglycérine.

Dans une autre étude en double aveugle, randomisée et croisée, l’efficacité du propranolol LA 160 mg par jour et du propranolol conventionnel 40 mg quatre fois par jour a été évaluée chez 13 patients souffrant d’angine. Les ECG ont été enregistrés pendant que les patients faisaient de l’exercice jusqu’à l’apparition de l’angine. Inderal LA a été aussi efficace que le propranolol conventionnel pour la quantité d’exercice effectuée, la dépression du segment ST, le nombre d’attaques angineuses, la quantité de nitroglycérine consommée, les pressions sanguines systolique et diastolique et la fréquence cardiaque au repos après l’exercice.

Migraine

Dans une étude croisée dose-finish de 34 semaines, contrôlée par placebo, en 4 périodes, avec une séquence de traitement en double aveugle, 62 patients migraineux ont reçu du propranolol 20 à 80 mg 3 ou 4 fois par jour. L’indice d’unité des maux de tête, un composite du nombre de jours avec des maux de tête et de la sévérité associée des maux de tête, a été significativement réduit pour les patients recevant du propranolol par rapport à ceux sous placebo.

Sténose subaortique hypertrophique

Dans une série non contrôlée de 13 patients présentant des symptômes de classe 2 ou 3 de la New York Heart Association (NYHA) et une sténose subaortique hypertrophique diagnostiquée lors du cathétérisme cardiaque, du propranolol oral40-80 mg t.i.d. a été administré et les patients ont été suivis jusqu’à 17 mois. Le propranolol a été associé à une amélioration de la classe NYHA pour la plupart des patients.