9.6 L’épithélium comme cible thérapeutique
En tant qu’acteur central de la pathogenèse de la BPCO, l’épithélium est une cible importante pour un nouveau traitement de la BPCO. Le paysage thérapeutique actuel de la BPCO comprend les bronchodilatateurs inhalés, les corticostéroïdes inhalés (CSI) et les inhibiteurs de la PDE4 par voie orale. Il a été démontré que ces traitements réduisent les exacerbations, améliorent la tolérance à l’effort et augmentent la qualité de vie. Cependant, au moment de la rédaction de ce document, il n’a pas été démontré qu’aucune des thérapies susmentionnées pouvait réduire le déclin du VEMS ou la mortalité. Cibler l’épithélium dysfonctionnel et le protéger contre d’autres dommages est une composante importante du développement de thérapeutiques modificatrices de la maladie pour la BPCO.
Les directives de traitement de l’initiative mondiale pour la maladie pulmonaire obstructive chronique recommandent les bronchodilatateurs à longue durée d’action comme traitement d’entretien de première ligne pour la BPCO. Cette classe de médicaments comprend les agonistes des récepteurs β et les antagonistes des récepteurs muscariniques. Bien que le principal mécanisme d’action de ces médicaments soit de stimuler la relaxation des muscles lisses des voies aériennes, il a également été démontré qu’ils ont des effets secondaires sur l’épithélium lui-même. In vitro, le salmétérol, un bêta-agoniste à action prolongée, a modifié la réponse de l’épithélium bronchique humain à la stimulation par l’IL-4 et le TNF-α, en réduisant la production épithéliale de cytokines et de molécules d’adhésion. Les bronchodilatateurs actuellement utilisés ont également montré une certaine activité dans la modulation des voies du TGF-β. La voie du TGF-β a suscité un grand intérêt en tant que cible thérapeutique dans la BPCO. Comme décrit ci-dessus, l’activation du TGF-β est intégralement impliquée dans le développement de la maladie des petites voies aériennes et de l’hypersécrétion de mucus. Cependant, l’utilisation d’inhibiteurs du TGF-β dans la BPCO a été abordée avec prudence car les effets néfastes du remodelage des voies respiratoires associé au TGF-β peuvent être contrebalancés par les effets bénéfiques du TGF-β dans la protection contre l’emphysème. Cependant, il a été démontré que les β-agonistes et l’antagoniste muscarinique réduisent l’inflammation neutrophilique dépendante du TGF-β . En outre, il a été démontré que le salmétérol, un β-agoniste, active le CFTR qui peut être dysfonctionnel dans la BPCO. Cet effet a été bloqué par une augmentation de l’activité du TGF-β, ce qui suggère à nouveau un bénéfice potentiel supplémentaire de l’inhibition du TGF-β en conjonction avec les thérapies actuelles. En ce qui concerne la réduction de l’EMT associée au TGF-β, les antagonistes muscariniques se sont avérés actifs dans ce domaine. Plus récemment, des antibiotiques macrolides, tels que l’azithromycine, ont été utilisés chez des patients souffrant d’exacerbations fréquentes et, en plus de leurs propriétés anti-inflammatoires, ils peuvent également exercer un effet thérapeutique en partie par le biais d’une réduction de l’EMT et de la production de mucus. Les CSI constituent un autre pilier du traitement de la BPCO. Les glucocorticoïdes agissent pour réduire les voies inflammatoires, par la suppression des gènes pro-inflammatoires. Bien que cette approche puisse être très efficace dans d’autres maladies inflammatoires des voies respiratoires, comme l’asthme, le processus inflammatoire de la BPCO est largement résistant aux stéroïdes. Cela pourrait expliquer l’absence de modification de la maladie par le traitement aux stéroïdes. On pense que cette « résistance aux stéroïdes » est en partie secondaire à la réduction de HDAC2 induite par le stress oxydatif via la voie de la phosphoinositide 3-kinase-d (PI3Kd). HDAC2 est une désacétylase cruciale qui, en réponse à la stimulation des récepteurs des glucocorticoïdes, agit dans le noyau pour diminuer l’expression de gènes cibles pro-inflammatoires. Les niveaux de HDAC2 diminuent avec la progression de la BPCO et en réponse à une exacerbation associée à un virus. Cette réduction de l’efficacité de la HDAC2 peut être inversée en partie par le traitement avec les thérapies existantes. La théophylline, un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE), est utilisée dans le traitement depuis plus de 80 ans et reste populaire dans le monde entier comme bronchodilatateur . Outre l’activité inhibitrice de la PDE qui entraîne une bronchodilatation à des doses plus élevées, il a été démontré que la théophylline à faible dose inhibe la PI3Kd d’une manière indépendante de la PDE et renforce donc l’activité des HDAC2 . Dans un petit essai, il a été démontré que la théophylline à faible dose, administrée conjointement avec des CSI à faible dose, réduisait les indices d’inflammation et augmentait le VEMS dans une cohorte de patients atteints de BPCO. Des essais de plus grande envergure sont actuellement en cours afin de déterminer si les associations stéroïdes/théophylline à faible dose constituent une stratégie efficace pour inverser la résistance aux glucocorticoïdes. Le développement de médicaments avec des inhibiteurs de la PI3Kd est un domaine actif de développement. Avec cette thérapie, on espère qu’en inversant l’inactivité pro-inflammatoire de HDAC2, le processus inflammatoire profond de la BPCO pourra être atténué et que la capacité des glucocorticoïdes à altérer ce processus pourra être restaurée. Des efforts ont également été déployés pour cibler directement les voies inflammatoires et les médiateurs inflammatoires sécrétés et initiés par l’épithélium respiratoire. Les inhibiteurs de NF-κβ, les inhibiteurs de p38 MAPK et les inhibiteurs de JAK sont actuellement à l’étude. Les tentatives de blocage de diverses cytokines et chimiokines ont inclus la thérapie anti-TNF et anti-I-1 pour laquelle les efforts jusqu’à présent ont été soit inefficaces et/ou entravés par des effets secondaires graves et l’inhibition du récepteur de chimiokine neutrophile CXCR2 .
En plus d’essayer de réduire le remodelage des voies respiratoires associé au TGF-β, il y a également eu un certain nombre d’autres domaines d’investigation sur les voies qui peuvent diminuer le remodelage des petites voies respiratoires et l’hypersécrétion de mucus. La voie de l’EGFR a fait l’objet de nombreuses recherches sur le rôle de l’EGFR dans l’hypersécrétion de mucus. Des essais d’inhibition de l’EGFR ont été menés, mais ils ont malheureusement été limités par des effets secondaires aux doses qui étaient efficaces pour réduire les réserves de mucus. Les agonistes du PPAR-γ, tels que la rosiglitazone, sont actuellement approuvés pour le traitement du diabète et se sont révélés prometteurs pour le traitement de la BPCO. Il a été démontré que ces agents réduisaient la sécrétion de mucus, réduisaient la fibrose dans un modèle de lésion pulmonaire induite par la bléomycine et avaient également des effets anti-inflammatoires prometteurs. Bien que ces médicaments n’aient pas encore été testés dans la BPCO, ils présentent une opportunité intéressante dans cette maladie.