Inhibition de la Janus Kinase 3 : Tofacitinib
Les Janus kinases (JAK) sont des tyrosines kinases cytoplasmiques qui participent à la signalisation d’un large éventail de récepteurs de surface cellulaire, en particulier les membres de la famille des récepteurs de cytokines à chaîne commune gamma (cγ). Il existe quatre JAK chez les mammifères : JAK 1, 2, 3, et la tyrosine kinase 2. L’activation des JAK par l’interaction ligand-récepteur entraîne une signalisation via la phosphorylation des récepteurs de cytokines et la création de sites d’accueil pour les protéines de signalisation connues sous le nom de transducteurs et activateurs de signaux de transcription (STAT).7 Les JAK catalysent la phosphorylation des STAT, ce qui facilite la dimérisation des STAT, leur transport vers le noyau et, finalement, la régulation de l’expression et de la transcription des gènes7,8.
Contrairement à l’expression ubiquitaire des autres sous-types de JAK, JAK 3 a une distribution tissulaire restreinte et se trouve principalement sur les cellules hématopoïétiques et s’associe uniquement à la chaîne cγ9. L’importance de cette voie peut être démontrée par le fait que les souris et les humains présentant une absence ou une mutation génétique de la sous-unité cγ ou de JAK 3 expriment des défauts dans le développement lymphoïde qui donnent lieu à un phénotype de syndrome d’immunodéficience combinée sévère10.
Le PC-690,550, ou tofacitinib, est un JAK 3 synthétique disponible par voie orale. Les résultats d’une étude pilote de phase IIa de 6 mois comparant deux doses de tofacitinib (15 mg et 30 mg deux fois par jour) au tacrolimus chez des receveurs d’allogreffes rénales de novo ont été publiés.11 La posologie du tacrolimus a été ajustée pour atteindre un creux à 12 heures de 7 à 14 ng/mL pendant les 3 premiers mois et de 5 à 12 ng/mL des mois 4 à 12. Tous les sujets ont reçu une induction par un antagoniste des récepteurs de l’IL)-2, du mycophénolate mofétil (MMF) et des corticostéroïdes. À 12 mois, par rapport au tacrolimus, les sujets inscrits dans le groupe recevant la dose élevée de tofacitinib (T-30) ont présenté un taux significativement plus élevé de néphropathie à virus BK (20 %) et de maladie à cytomégalovirus (CMV) (21,1 %). En comparaison, le taux de néphropathie à virus BK et de maladie à CMV à 12 mois chez les patients traités par tacrolimus était de 0 %. Par conséquent, le protocole de l’étude a été modifié après la fin du recrutement, de sorte que les sujets recevant la T-30 ont dû arrêter le MMF et réduire plus rapidement leur dose de stéroïdes. Peut-être en raison de ces modifications, l’incidence à 6 mois du rejet aigu prouvé par biopsie (RAPB) était de 5,3 %, 21,1 % et 4,8 % pour le tofacitinib à faible dose (T-15), le T-30 et le tacrolimus, respectivement.
Les données cardiométaboliques du tofacitinib étaient mixtes. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à 6 mois était similaire dans les trois groupes ; cependant, le DFGe de l’étude d’extension à 12 mois était de 83,6, 77,6 et 73,3 ml/min pour le T-15, le T-30 et le tacrolimus, respectivement. Au 12e mois, il n’y avait aucune différence entre les trois groupes en ce qui concerne la concentration d’hémoglobine ou l’incidence du diabète sucré nouveau après transplantation (NODAT). Les taux de cholestérol total, de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) et à lipoprotéines de haute densité (HDL), et de triglycérides ont augmenté dans les groupes T-15 et T-30 jusqu’à 34 % et 44 %, respectivement, par rapport au groupe tacrolimus jusqu’au 12e mois. À 12 mois, les pressions artérielles systoliques moyennes dans tous les groupes avaient diminué par rapport aux valeurs de base avant la transplantation. La diminution moyenne ± SD de la pression artérielle systolique par rapport au niveau de base pour le tacrolimus (-17,1 ± 30,5 mm Hg) était plus importante que celle du T-15 (-11,6 ± 30,6 mm Hg) et du T-30 (-11,2 ± 20,0 mm Hg).
Au vu des résultats encourageants obtenus avec le régime T-15, un essai de phase IIb a été entrepris pour évaluer l’efficacité de deux stratégies de dosage différentes du tofacitinib par rapport à un régime à base de ciclosporine.12 Les patients ont été randomisés 1:1:1 dans l’un des deux régimes de tofacitinib ou de ciclosporine. Le groupe 1, le groupe de tofacitinib plus intensif (MI), a reçu du T-15 pendant les mois 1 à 6 puis du tofacitinib 10 mg deux fois par jour (T-10) pendant les mois 7 à 12. Le groupe 3, le groupe de tofacitinib moins intensif (LI), a reçu T-15 pendant les mois 1 à 3, puis T-10 pendant les mois 4 à 12. Le groupe 3 a reçu le comparateur actif, la ciclosporine. Les trois groupes ont également reçu de l’acide mycophénolique (MPA) et des stéroïdes ainsi que du basiliximab (un antagoniste des récepteurs de l’IL-2) en induction. Le critère principal d’efficacité était l’incidence de la première BPAR clinique au mois 6, définie comme un épisode de BPAR avec une augmentation de la créatinine sérique de 0,3 mg/dL ou plus et de 20 % ou plus par rapport à la ligne de base avant injection. L’autre critère d’évaluation primaire était le DFG mesuré au mois 12.
Au total, 331 patients ont été randomisés et 322 patients ont reçu le traitement de l’étude (106 en MI, 107 en LI et 109 en ciclosporine). Le critère primaire d’efficacité, à savoir l’incidence à 6 mois d’une BPAR clinique, a satisfait aux critères de non-infériorité à la fois pour l’IM et la LI par rapport à la ciclosporine (11,4 % et 7,1 % contre 9,0 %). Il y avait également un taux d’incidence similaire de BPAR total à 6 et 12 mois, MI et LI étant non inférieurs à la ciclosporine (Tableau 95-2). De plus, le DFG mesuré moyen (DFGm) à 12 mois était significativement meilleur dans les deux groupes tofacitinib par rapport à la ciclosporine : 64,6 ml/min, 64,7 ml/min et 53,9 ml/min pour MI, LI et ciclosporine, respectivement (P < .05 MI/LI par rapport à la ciclosporine).
D’un point de vue cardiométabolique, l’incidence de NODAT à 12 mois était inférieure dans les deux groupes tofacitinib par rapport à la ciclosporine : 9,9 %, 9,3 % et 20,8 % pour MI, LI et ciclosporine, respectivement. Au mois 12, les taux sériques totaux et de cholestérol LDL étaient similaires chez les patients traités par l’IM (195 mg/dL et 111 mg/dL, respectivement) et par la ciclosporine (194 mg/dL et 108 mg/dL, respectivement). Au 12ème mois, les taux de cholestérol sérique total et de LDL-cholestérol étaient plus élevés dans le groupe LI (209 mg/dL et 115 mg/dL, respectivement) par rapport à la ciclosporine ; cependant, les agents hypolipidémiants ont été utilisés moins fréquemment dans le groupe LI. Enfin, un plus grand nombre de patients traités par la ciclosporine présentaient une hypertension de stade 1 ou plus au 12e mois par rapport au groupe MI ou LI (MI, 35,6 % ; LI, 33,9 % ; ciclosporine, 41,6 %).
Le profil de sécurité tendait à favoriser les patients traités par la ciclosporine. Plus précisément, les infections graves étaient significativement plus fréquentes chez les patients traités par MI que chez les patients traités par ciclosporine (44,5 % contre 32,8 % ; P < ,001) et étaient numériquement plus élevées chez les patients traités par LI (37 % ; P = non significatif ). Une maladie à CMV est survenue chez 19,5 %, 13,3 % et 4,5 % des patients traités par MI, LI et cyclosporine, respectivement (P < .05 MI/LI par rapport à la cyclosporine), tandis qu’une infection à virus BK est survenue chez 14,2 %, 17,8 % et 5,5 % des patients traités par MI, LI et cyclosporine, respectivement. Il y avait également une tendance non statistiquement significative vers des taux plus élevés de néphropathie à virus BK chez les patients traités par tofacitinib (MI et LI, 2,6 % et 3,9 %, respectivement) par rapport aux patients traités par ciclosporine (1,1 %).
L’incidence des tumeurs malignes était plus élevée chez les patients traités par MI par rapport aux patients traités par ciclosporine (5,7 % contre 0,9 %) mais était similaire à celle des patients traités par ciclosporine par rapport aux patients traités par LI (0,9 %). Le trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) était également plus fréquent chez les patients traités par le tofacitinib. Aucun cas de PTLD n’est survenu chez les patients traités par ciclosporine, contre deux et un cas chez les patients traités par MI et LI, respectivement. En outre, deux cas supplémentaires de PTLD sont survenus après le 12e mois dans le groupe traité par l’IM. Parmi les cinq patients qui ont développé une PTLD, quatre étaient séropositifs pour le virus d’Epstein-Barr (EBV) au moment de la transplantation, ce qui suggère que, contrairement à ce qui s’est passé dans les essais sur le bélatacept, la séronégativité pour l’EBV n’a pas augmenté le risque de PTLD. De plus, les cinq cas de PTLD ont été associés à une concentration moyenne pondérée dans le temps de tofacitinib supérieure à la moyenne 2 heures après la dose.
Bien que le tofacitinib soit une alternative prometteuse à un régime à base de CNI, la fenêtre thérapeutique optimale reste à déterminer. Il convient de noter que le tofacitinib a fait l’objet d’études approfondies et a été approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par la FDA13 et fait l’objet d’études plus poussées dans d’autres maladies auto-immunes. Étant donné que le tofacitinib est disponible, il pourrait être utilisé hors AMM sous forme de faible dose (5 mg deux fois par jour) comme alternative aux CNI dans la transplantation hépatique chez les patients qui ne peuvent tolérer aucun autre médicament immunosuppresseur.