22 juillet 2019, par NCI Staff

De nombreux cancers colorectaux sont susceptibles de s’être propagés du site où ils se sont formés à d’autres parties du corps bien avant que la tumeur d’origine puisse être détectée par les tests de dépistage actuels, selon les résultats d’une nouvelle étude.

La plupart des chercheurs sur le cancer ont supposé que la propagation, ou métastase, des tumeurs se produit généralement plus tard dans le processus de la maladie. L’idée générale était qu’à mesure que les tumeurs se développent et que les cellules cancéreuses accumulent de plus en plus de changements génétiques, ou mutations, certaines cellules acquièrent la capacité de passer de la tumeur primaire dans la circulation sanguine ou le système lymphatique, de migrer vers un endroit éloigné du corps et de se transformer en tumeurs dans ce nouvel endroit.

Mais ce n’est pas ce qu’ont découvert Christina Curtis, docteur en médecine, de la faculté de médecine de l’université Stanford, et son équipe. Au contraire, leur analyse génomique des tumeurs colorectales originales, ou primaires, et des tumeurs métastatiques des mêmes patients, couplée à des simulations informatiques, les a amenés à conclure que le cancer colorectal peut se propager très peu de temps après le développement de la tumeur originale – et peut-être des années avant que la maladie ne soit diagnostiquée.

Leurs résultats, publiés le 17 juin dans Nature Genetics, ouvrent une fenêtre pour une détection très précoce du cancer colorectal métastatique et pourraient éventuellement aider les médecins à identifier les patients qui ont besoin de traitements systémiques plus agressifs, comme la chimiothérapie administrée après l’ablation chirurgicale de la tumeur, a déclaré le Dr Curtis.

Les traitements qui ciblent spécifiquement les tumeurs métastatiques n’existent pas encore, a déclaré Nancy Boudreau, Ph.D., chef de la branche des métastases tumorales de la division de la biologie du cancer du NCI. Le cancer métastatique est notoirement difficile à traiter, et les métastases sont responsables de la plupart des décès liés au cancer.

L’étude financée par le NCI est importante, a déclaré le Dr Boudreau, car « elle montre, pour la première fois chez les patients, que certaines cellules tumorales sont capables de métastaser dès le départ. » Et les nouveaux résultats pourraient fournir des indices sur la façon de cibler et d’éliminer ces cellules dans la circulation sanguine, a-t-elle ajouté.

Construire un arbre généalogique pour le cancer colorectal métastatique

« Il y a un débat de longue date sur le moment où les métastases se produisent, a déclaré le Dr Curtis. L’étude du processus métastatique chez l’homme est difficile car les chercheurs ne peuvent pas observer directement le processus, a-t-elle noté.

Le cancer colorectal est un bon modèle pour étudier les changements génétiques dans les tumeurs humaines au fil du temps car les changements génétiques qui initient le développement du cancer colorectal, connus sous le nom de mutations pilotes, sont bien connus, ont écrit le Dr Curtis et ses coauteurs.

Pour avoir un aperçu des changements génétiques impliqués dans les métastases, l’équipe a d’abord comparé les modèles de mutations génétiques entre les tumeurs primaires de 21 patients atteints de cancer colorectal métastatique et les tumeurs métastatiques dans le foie ou le cerveau des mêmes patients.

Les chercheurs ont utilisé les modèles de mutation pour créer un « arbre généalogique » montrant la parenté génétique entre la tumeur primaire et la tumeur métastatique pour chaque patient, a expliqué le Dr Curtis. Chez 17 des 21 patients (environ 80 %), la tumeur primaire semblait donner naissance à la tumeur métastatique très tôt dans le processus de la maladie.

Chez ces 17 patients, l’équipe a trouvé peu de mutations pilotes qui étaient uniques à la métastase. « Au contraire, les mutations pilotes trouvées dans les tumeurs métastatiques étaient déjà présentes dans la tumeur primaire », a déclaré le Dr Curtis. De plus, la plupart de ces mutations étaient présentes dans différentes régions de la tumeur primaire et dans la majorité des cellules, ce qui suggère qu’elles sont apparues tôt au cours du développement de la tumeur.

Ces résultats suggèrent que la plupart des cancers colorectaux métastatiques sont initiés par une seule cellule, ou un petit groupe de cellules génétiquement similaires, qui se détachent de la tumeur d’origine tôt dans son développement, ont écrit les auteurs.

Le fait que les tumeurs primaires et métastatiques présentaient beaucoup des mêmes mutations de conducteurs « suggère qu’il y a un chevauchement entre les conducteurs nécessaires à l’initiation de la tumeur et les conducteurs de métastases », a déclaré le Dr Curtis.

« C’est une observation importante, car les conducteurs de métastases ont été insaisissables », a-t-elle poursuivi. Et l’identification des mutations qui alimentent les métastases pourrait faciliter le développement de thérapies qui ciblent et éliminent les cellules métastatiques.

Certaines tumeurs colorectales sont nées pour être mauvaises

Pour mieux maîtriser le timing des métastases, l’équipe a développé un modèle informatique pour simuler l’évolution de millions de tumeurs virtuelles dans différentes conditions.

« Nous pouvions ensuite comparer les données simulées avec les données observées sur les patients en utilisant diverses techniques statistiques », a expliqué le Dr Curtis.

Les données de modélisation ont indiqué que les métastases commencent très tôt au cours du développement de la tumeur – lorsque la tumeur primaire est plus petite que la pointe d’un crayon taillé.

En d’autres termes, a déclaré le Dr Curtis, certaines tumeurs peuvent être « nées pour être mauvaises ». »

L’équipe a ensuite cherché à savoir si les résultats de leur petit ensemble d’échantillons appariés de tumeurs primaires et métastatiques de patients pouvaient être étendus à un plus grand nombre de patients.

Ils ont analysé les données accessibles au public de 938 personnes atteintes d’un cancer colorectal métastatique et de 1 813 personnes atteintes d’un cancer colorectal non métastatique à un stade précoce dont les antécédents médicaux étaient connus. Les tumeurs primaires de ces patients avaient été profilées pour identifier les changements génétiques dans les gènes connus associés au cancer.

Cette analyse a montré que certains changements génétiques ont tendance à se produire ensemble, et que des combinaisons spécifiques de trois à cinq mutations étaient plus fréquentes chez les patients atteints d’un cancer métastatique que chez ceux atteints d’une maladie non métastatique, ce qui suggère que des combinaisons spécifiques de changements génétiques précoces confèrent aux cellules tumorales un potentiel de propagation.

« Ces changements génétiques sont présents dans chaque cellule de la tumeur et se produisent assez tôt, ce qui suggère qu’ils pourraient être utilisés comme marqueurs pour identifier les patients présentant un risque plus élevé de métastases », a déclaré le Dr Curtis.

Si elles sont confirmées dans de futures études, ces informations pourraient potentiellement être utilisées pour guider les décisions de traitement, a-t-elle ajouté.

Des méthodes de détection plus précoce sont nécessaires

« Nos résultats soulignent la nécessité d’une détection plus précoce du cancer », a déclaré le Dr. Curtis a déclaré.

Les chercheurs sur le cancer explorent déjà des méthodes non invasives qui pourraient détecter le cancer à un stade précoce en analysant les cellules tumorales, ou les morceaux d’ADN des cellules tumorales, qui se sont échappés de la tumeur d’origine et se trouvent dans le sang.

Cette approche, souvent appelée biopsie liquide, pourrait aider les médecins à identifier les patients à risque de métastases et à les traiter avec une chimiothérapie ou des thérapies ciblées, si elles sont disponibles, pour essayer d’éliminer les cellules métastatiques qui se sont propagées dans le corps avant la chirurgie, a déclaré le Dr Boudreau.

« Il s’agit d’une recherche à un stade précoce, mais elle nous donne la première preuve quantitative que les métastases peuvent se produire excessivement tôt, tout en fournissant des indices sur la façon d’identifier les personnes qui sont à risque de métastases », a déclaré le Dr Curtis.

Avant que les nouveaux résultats puissent être utilisés pour guider les soins aux patients, les chercheurs « devront examiner un groupe beaucoup plus important de patients, pour voir dans quelle mesure leurs résultats sont cohérents », a déclaré le Dr Boudreau.

En effet, le Dr Curtis a déclaré que son équipe prévoit d’étendre son analyse à davantage de patients. La plus grande tâche, a-t-elle dit, sera de suivre des patients atteints d’un cancer colorectal à un stade plus précoce et d’étudier « si ces combinaisons spécifiques de mutations sont effectivement prédictives de la progression de la maladie. Et alors, si c’est vrai, nous aurons une justification pour aller de l’avant avec des études cliniques. »

L’équipe applique également son nouveau modèle informatique à d’autres types de tumeurs, comme le cancer du poumon et du sein, a-t-elle ajouté.

Enfin, le Dr. Curtis a noté qu’il sera également important de « savoir ce qu’est la normale » chez les personnes d’ethnies, de sexes et de groupes d’âge différents, et chez celles qui ont diverses maladies ou affections concomitantes, afin que les médecins puissent distinguer les changements génétiques inoffensifs de ceux qui sont associés à des métastases.