Introduction
L’insuffisance cardiaque congestive (ICC) est l’une des principales causes d’hospitalisation, de mortalité à l’hôpital et de dépenses de santé1,2. Différents types d’hôpitaux et de services cliniques (hôpitaux tertiaires et de zone, services de cardiologie, services de médecine interne) reçoivent des patients souffrant de ce problème, dont environ 30 à 50 % présentent une fonction systolique ventriculaire gauche préservée3-5. Une certaine controverse entoure le pronostic de cette forme d’ICC par rapport à celle où la fonction systolique est réduite,5-12 ainsi que les facteurs pronostiques associés à la mortalité.
Dans des études portant en grande partie sur des patients ambulatoires atteints d’ICC et présentant une fonction systolique ventriculaire gauche préservée, on a constaté que l’insuffisance rénale terminale était indépendamment et significativement associée à une mortalité accrue13 ; en effet, même les formes légères à modérées d’insuffisance rénale augmentaient le risque de décès14-17. Lors de l’analyse de l’association indépendante entre l’insuffisance rénale et la mortalité chez les patients atteints d’ICC, il ne faut pas oublier que l’insuffisance rénale est associée à une prévalence accrue d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (par exemple, le diabète sucré et l’hypertension artérielle) qui pourraient augmenter la mortalité.18
En l’état actuel de nos connaissances, la relation entre l’insuffisance rénale et la mortalité chez les patients hospitalisés pour une ICC décompensée, et en particulier ceux dont la fonction systolique ventriculaire gauche est préservée, n’a pas été analysée. Les patients présentant ce dernier type d’ICC sont généralement âgés, plus susceptibles d’être des femmes et de présenter une prévalence plus élevée de diabète et d’hypertension artérielle,19,20 facteurs qui pourraient influencer l’association entre l’insuffisance rénale et la mortalité.
En utilisant un registre prospectif de patients hospitalisés pour ICC dans le service de cardiologie d’un hôpital universitaire, le but de la présente étude était de déterminer si l’insuffisance rénale est un facteur prédictif de mortalité lorsque la fonction systolique ventriculaire gauche est préservée et lorsqu’elle est réduite. En outre, une analyse a été faite pour déterminer si le degré d’insuffisance rénale est associé à différents profils de risque cardiovasculaire.
PATIENTS ET MÉTHODES
Population de l’étude, critères de sélection et définitions
Entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2002, 630 patients souffrant d’ICC, telle que définie par les critères de Framingham modifiés (critères majeurs : dyspnée paroxystique nocturne, orthopnée, crépitation pulmonaire, engorgement de la veine jugulaire, troisième bruit cardiaque, signes radiologiques de congestion pulmonaire et cardiomégalie ; critères mineurs : dyspnée d’effort, œdème périphérique, hépatomagalie et épanchement pleural), ont été admis dans le service de cardiologie d’un hôpital tertiaire du nord-ouest de l’Espagne. Ce diagnostic a été posé lorsqu’au moins 2 critères majeurs ou 1 critère majeur plus 2 critères mineurs étaient réunis. Les patients qui ont été réadmis ont été exclus et seules les données relatives à la première admission d’un patient pendant la période d’étude ont été prises en compte. Pour être inclus, les patients devaient également avoir subi des tests sanguins pour déterminer leur concentration de créatinine sérique à l’admission (avant tout autre test diagnostique ou décision thérapeutique). La population finale de l’étude était composée de 552 patients.
Le débit de filtration glomérulaire (DFG) a été utilisé pour représenter la fonction rénale. Celui-ci a été estimé à l’aide de l’équation proposée dans l’étude Modification of Diet in Renal Disease (186 x Cr sérique-1,154 x âge-0,203 x1,210 x 0,742 ).21 Trois groupes ont été reconnus en fonction des valeurs de DFG obtenues : >60, 30-60, et r=0,84 ; P
L’influence pronostique du DFG a été analysée pour l’ensemble des patients et pour les sous-groupes à fonction systolique ventriculaire gauche préservée et réduite. La classification des patients dans ces derniers sous-groupes a été établie en fonction de leur fraction d’éjection ventriculaire gauche. Celle-ci a été déterminée par échocardiographie chez 469 patients selon la méthode de Simpson modifiée, en prenant 50% comme valeur seuil. Les patients qui n’ont pas subi cette procédure (15,03 % de la population totale de l’étude) n’ont pas été sélectionnés a priori ; ce test a été réalisé à l’admission, selon ce que le cardiologue traitant jugeait cliniquement nécessaire.
Variables analysées
Les variables suivantes ont été enregistrées : les facteurs de risque cardiovasculaire démographiques, l’étiologie de l’ICC, l’état clinique, les résultats des examens complémentaires (radiographie thoracique, électrocardiogramme, analyse sanguine) et le traitement prescrit à la sortie de l’hôpital. La sélection des patients à inclure dans l’étude et la collecte des données ont été effectuées par 2 cardiologues ayant une grande expérience du traitement de l’ICC. Les données cliniques ont été collectées de manière prospective sur toute la durée de l’étude. Cependant, pour l’analyse de la survie, les informations ont été obtenues à partir des dossiers généraux de l’hôpital ; un entretien téléphonique a également été réalisé (avril 2003).
Des données fiables concernant le statut final de 26 patients n’étaient pas disponibles. Ce petit groupe de patients ne présentait aucune différence significative par rapport aux autres patients en ce qui concerne leurs caractéristiques cliniques.
Analyse statistique
Les variables catégorielles ou dichotomiques ont été exprimées en pourcentages et comparées à l’aide du test du χ² ou du test exact de Fisher. Les variables continues ont été exprimées en moyennes ± écart-type (ET) ; le test t de Student a été utilisé pour comparer les différents groupes. Les courbes de survie ont été produites en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Elles ont été tracées pour l’ensemble des patients et pour les 2 sous-groupes (ceux dont la fonction systolique ventriculaire gauche était préservée et ceux dont la fonction systolique ventriculaire gauche était réduite) afin de déterminer la relation entre le degré d’insuffisance rénale et la survie, et de déterminer la survie des patients en fonction des différents quartiles de DFG. Le test du log rank a été utilisé pour comparer les différences de survie.
L’analyse multivariée a été réalisée à l’aide du modèle de risque proportionnel de Cox (en 2 étapes). Dans la première étape, toutes les variables significatives dans l’analyse univariée ont été introduites (analysées séparément pour l’ensemble du groupe de patients et les 2 sous-groupes) et la méthode forward conditionnelle utilisée. Dans la deuxième étape, les variables jugées significatives lors de la première étape ont été introduites. Les coefficients de régression résultants ont été utilisés pour estimer les risques relatifs. La validité du modèle de risque proportionnel a été corroborée par le calcul des fonctions log-log pour chacune des covariables introduites. La significativité a été fixée à P
RESULTATS
Caractéristiques cliniques de la population globale de l’étude
Les 552 patients de la présente étude avaient un âge moyen de 71,5 ans. Les hommes représentaient 58,7 % de la population, 49 % souffraient de cardiopathie ischémique et 63 % d’hypertension artérielle. La majorité (69 %) appartenait à la classe III/IV de la NYHA au moment de l’admission, et 56 % présentaient une fonction systolique réduite. Le DFG moyen était de 66,9±30,4 ml/min/m² (figure 1). Insuffisance rénale sévère (DFG60 mL/min/1,73 m² (pas d’insuffisance rénale légère).
Figure 1. Histogramme de fréquence montrant les différents taux de filtration glomérulaire (GFR) dans la population étudiée.
A la sortie de l’hôpital, 63% des patients se sont vus prescrire des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), 42% des bêta-bloquants et 16% de la spironolactone. Le tableau 1 présente l’ensemble des variables analysées.
Caractéristiques cliniques distinctives des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale. insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG
Survie
Incidence de l’insuffisance rénale sur le pronostic de l’ensemble des patients
La durée moyenne du suivi était de 1.temps de suivi moyen était de 1.4±0,9 an, et a été possible pour 526 patients (95,3%). Vingt-trois patients (53,5 %) présentaient une insuffisance rénale sévère (GFR60 ml/min/1,73 m²). Douze patients (au total) sont décédés au cours de l’hospitalisation ; ce taux de décès était 5 fois plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère que chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère ou nulle (41,7 % contre 50,0 % dans le groupe de gravité modérée) et 8,3 % chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère ou nulle). L’analyse de Kaplan-Meier a révélé une mortalité nettement plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave (survie moyenne de 1,34 an ; intervalle de confiance à 95 %, 0,99-1,68 an) (figure 2). Bien que le pronostic des patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ait été moins bon que celui des patients souffrant d’insuffisance rénale légère ou nulle (survie moyenne de 2,45 ans ; IC à 95 %, 2,26-2,63 ans, contre 2,76 ans ; IC à 95 %, 2,64-2,89 ans), la différence était beaucoup moins marquée qu’entre les patients souffrant d’insuffisance rénale grave et ceux souffrant d’insuffisance rénale légère ou nulle. Après un an de suivi, la survie a augmenté progressivement dans les trois premiers quartiles de DFG (72,2 %, 82,4 % et 90,8 % respectivement). Une légère diminution a toutefois été observée pour le quartile le plus élevé (86,3 %) (figure 3).
Figure 2. Courbes de survie de Kaplan-Meier pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, modérée et nulle/douce. GFR indique le taux de filtration glomérulaire ; RR, risque relatif.
Figure 3. Survie annuelle de l’ensemble des patients, de ceux ayant une fonction systolique ventriculaire gauche préservée (PSF) et une fonction systolique ventriculaire gauche réduite (RSF) en fonction des quartiles de débit de filtration glomérulaire.
Indépendamment des autres variables significativement liées à la survie à long terme en analyse univariée, l’influence de l’insuffisance rénale sévère a été confirmée par le modèle multivarié de Cox ; le risque relatif (RR) maximal était de 2,36 (IC 95 %, 1,26-4,42). En revanche, l’insuffisance rénale modérée n’était pas significativement associée à la survie à long terme. Les autres variables indépendantes liées à une mortalité plus élevée étaient l’âge et l’anémie. Le traitement par inhibiteurs de l’ECA était protecteur (tableau 2).
Le rôle des inhibiteurs de l’ECA dans l’influence de l’insuffisance rénale sur le pronostic
Des différences ont été observées dans l’influence de l’insuffisance rénale sévère sur la survie entre les patients auxquels on avait prescrit ou non des inhibiteurs de l’ECA à la sortie de l’hôpital. Ces agents ont clairement atténué l’effet négatif de cette affection sur le pronostic ; en effet, la relation significative entre l’insuffisance rénale et la survie a disparu chez ceux à qui ces médicaments ont été prescrits (P=.309). En revanche, l’influence négative de l’insuffisance rénale sévère sur la survie était hautement significative chez ceux à qui l’on n’avait pas prescrit d’IEC (P
Influence de l’insuffisance rénale sur le pronostic des patients à fonction systolique préservée et réduite
L’insuffisance rénale était nighy prévalente dans les deux sous-groupes de patients (ceux à fonction systolique ventriculaire gauche préservée et ceux à fonction systolique ventriculaire gauche réduite) (figure 4), affectant environ la moitié des membres de chacun. Bien que l’insuffisance rénale sévère ait touché une proportion relativement faible de patients (10 % des patients à fonction systolique préservée et 6 % de ceux à fonction réduite), elle a été la variable ayant la plus forte influence négative sur la survie – en particulier chez ceux à fonction systolique réduite (figure 5). Dans le sous-groupe « préservé », la survie est passée de 2,75 ans (IC 95 %, 2,56-2,95 ans) chez les patients sans insuffisance rénale ou avec insuffisance rénale légère à 1,66 an (IC 95 %, 1,16-2,17 ans) chez les patients avec insuffisance rénale sévère. Dans le sous-groupe « réduit », la survie a été réduite de 2,83 ans (IC à 95 %, 2,66-3,00 ans) chez les patients présentant une fonction rénale normale à 1,17 an (IC à 95 %, 0,66-1,67 an) chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. En ce qui concerne les quartiles de DFG et la survie, les tendances des résultats pour l’ensemble du groupe de patients et les 2 sous-groupes (ceux dont la fonction systolique ventriculaire gauche est préservée et ceux dont la fonction systolique ventriculaire gauche est réduite) étaient similaires : une amélioration sur les trois premiers quartiles et une légère aggravation lorsque les valeurs de DFG étaient >87 mL/min/1.73 m² (figure 3).
Figure 4. Proportion de patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale dans les sous-groupes de fonction ventriculaire gauche préservée (PSF) et réduite (RSF).
Figure5. Courbes de survie de Kaplan-Meier pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive avec insuffisance rénale sévère, modérée et nulle/douce dans les sous-groupes de fonction systolique ventriculaire gauche préservée (PSF) et réduite (RSF). GFR indique le débit de filtration glomérulaire.
L’influence de l’insuffisance rénale sévère sur le pronostic était puissante et indépendante des autres variables significativement asociées à la survie dans les deux sous-groupes de fonction systolique préservée et réduite (tableau 4).
DISCUSSION
Les résultats montrent que l’insuffisance rénale est indépendamment associée à la mortalité chez les patients hospitalisés pour une ICC. Cette association a été observée à la fois chez les patients ayant une fonction systolique ventriculaire gauche préservée et réduite. Cette association était indépendante de l’âge, de la présence d’un diabète sucré, de la pression artérielle ou de tout autre facteur de risque de mortalité. Parmi tous les facteurs qui se sont avérés être indépendamment associés à la mortalité, l’insuffisance rénale était le plus important, en particulier chez les patients appartenant au sous-groupe à fonction systolique réduite. Les patients souffrant d’une insuffisance rénale plus sévère présentaient un profil de risque cardiovasculaire plus défavorable, ce qui montre que, chez les patients atteints d’ICC, les maladies cardiovasculaires et rénales se développent de manière parallèle. Ezekowitz et al22 ont récemment décrit l’insuffisance rénale comme étant très répandue chez les patients atteints d’ICC et de cardiopathie ischémique, et que cette coexistence était associée à une athérosclérose coronaire plus avancée. De même, chez nos patients, une relation inverse a été observée entre les valeurs du DFG et la prévalence de la cardiopathie ischémique.
Les présents résultats soulignent l’importance de l’insuffisance rénale comme puissant facteur de risque de mortalité chez les patients hospitalisés en raison d’une ICC, que leur fonction systolique ventriculaire gauche soit préservée ou non. Ils montrent également que les patients présentant une insuffisance rénale modérée peuvent avoir des taux de créatinine sérique apparemment normaux – ce qui est souvent observé dans la population âgée.
Plusieurs articles ont rapporté une association entre la détérioration de la fonction rénale et le pronostic des patients présentant différents types de maladies cardiovasculaires cliniques.13-17,23-25. Cette détérioration est associée à un risque accru de complications cardiovasculaires et de décès chez les patients souffrant d’hypertension artérielle, de diabète sucré, de cardiopathie ischémique (surtout) et d’ICC.26-33 Dans l’étude VALIANT (patients souffrant de dysfonction ventriculaire et d’ICC après un infarctus du myocarde), la détérioration de la fonction rénale s’est avérée associée à une augmentation significative de la mortalité et des complications cardiovasculaires. Cette augmentation du risque était indépendante des autres variables ayant une influence sur le pronostic des patients.26 Une analyse récente des résultats de l’étude SAVE (patients présentant une dysfonction ventriculaire à la suite d’un infarctus du myocarde) a révélé un tableau similaire et indiqué que le traitement par captopril était particulièrement important chez les patients qui souffraient également d’une insuffisance rénale27.
L’augmentation du risque de décès chez les patients ambulatoires souffrant d’insuffisance rénale modérée et d’ICC est bien connue, en particulier chez ceux présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche réduite.14-17 Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer ce phénomène. L’insuffisance rénale pourrait être un marqueur d’une ICC plus avancée, est associée à une plus grande prévalence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire et pourrait limiter l’utilisation de médicaments connus pour avoir un impact positif sur le pronostic (tels que les inhibiteurs de l’ECA).34,35 Dans la présente étude, l’insuffisance rénale s’est également avérée être un prédicteur indépendant de la mortalité après ajustement des marqueurs de gravité de l’ICC et des autres facteurs de risque, à la fois dans les sous-groupes à fonction systolique préservée et réduite. Il se peut que la relation entre l’insuffisance rénale et l’ICC soit bidirectionnelle : la première pourrait accélérer la progression de la seconde, et la seconde influencer l’apparition de la première.36
Dans une certaine mesure, les présents résultats suggèrent de telles relations puisque les patients présentant une insuffisance rénale plus avancée avaient un profil de risque cardiovasculaire plus mauvais. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la nature exacte de la relation entre l’insuffisance rénale et l’ICC, en particulier pour établir si la stabilisation de l’insuffisance rénale est associée à une amélioration de la survie.
Comme mentionné ci-dessus, l’association entre la mortalité et l’insuffisance rénale a été notée dans les deux sous-groupes de patients à fonction systolique préservée et réduite. En gardant à l’esprit la physiopathologie de l’ICC avec une fonction systolique ventriculaire gauche préservée, il est possible que la pathogenèse de l’ICC et de l’insuffisance rénale soit la même et qu’elles reflètent une progression parallèle des maladies cardiovasculaires et rénales. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour déterminer le traitement le plus adapté à l’ICC avec dysfonction systolique ventriculaire gauche préservée. Compte tenu de la prévalence élevée de l’insuffisance rénale associée à cette forme clinique d’ICC, et de son association avec la mortalité, c’est chez ces patients qu’il convient d’étudier l’efficacité des stratégies thérapeutiques en fonction du degré d’insuffisance rénale.
Compte tenu de la relation importante entre l’insuffisance rénale et le pronostic des patients atteints d’ICC, il nous semble judicieux d’évaluer la fonction rénale – au moins en termes de DFG – dans le cadre de l’évaluation clinique et des stratégies de suivi. La présence d’une insuffisance rénale devrait obliger à rechercher des causes potentiellement traitables, et appelle à l’utilisation de médicaments connus pour être bénéfiques – inhibiteurs de l’ECA et bêta-bloquants. Les résultats d’études récentes soulignent les avantages pronostiques du traitement par ces agents chez les patients souffrant d’ICC et d’insuffisance rénale.14,15,22,27 Dans une étude14, il a été observé que les inhibiteurs de l’ECA réduisaient significativement la mortalité dans un groupe de patientes. De même, dans une étude portant sur 6427 patients22, les inhibiteurs de l’ECA et les bêta-bloquants ont amélioré de manière significative le pronostic des patients atteints d’ICC et d’insuffisance rénale.
Le présent travail a également permis d’identifier d’autres facteurs qui influençaient indépendamment le pronostic des patients. Une association très forte a été observée entre la présence d’anémie et l’ICC ; l’anémie semblerait affecter négativement (et significativement) le pronostic des patients.37 D’un point de vue physiopathologique, plusieurs mécanismes pourraient expliquer l’association entre l’anémie et l’insuffisance rénale chez les patients atteints d’ICC ; en fait, l’insuffisance rénale pourrait être un facteur de développement de l’anémie.34 Les présents résultats ont montré une corrélation significative entre l’anémie et la fonction rénale. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si la stabilisation de l’insuffisance rénale chez les patients atteints d’ICC a un effet favorable sur la présence d’anémie, pour établir si la correction de l’anémie a un effet sur la survie de ces patients et pour évaluer si cette correction empêche une détérioration supplémentaire de la fonction rénale.
CONCLUSIONS
L’insuffisance rénale est un puissant prédicteur de mortalité chez les patients hospitalisés pour ICC, que la fonction systolique ventriculaire gauche soit préservée ou réduite. Chez les patients actuels, l’insuffisance rénale était associée à un profil de risque cardiovasculaire plus mauvais, ce qui suggère que les maladies cardiovasculaires et rénales progressent ensemble dans l’ICC. Un traitement par inhibiteurs de l’ECA peut atténuer le risque accru de décès dû à l’insuffisance rénale.
Il est recommandé d’inclure l’évaluation de la fonction rénale dans les examens cliniques des patients atteints d’ICC. D’autres recherches expérimentales et cliniques sont nécessaires pour clarifier les mécanismes qui justifient l’association entre l’ICC et l’insuffisance rénale, et pour déterminer les meilleures stratégies thérapeutiques à suivre, à la fois chez les patients dont la fonction systolique ventriculaire gauche est réduite mais surtout préservée.
Voir l’éditorial aux pages 87-90
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