PRECAUTIONS

Généralités

Déséquilibre électrolytique et augmentation de l’azote uréique sanguin

Les patients recevant MAXZIDE (triamtérène et hydrochlorothiazide) doivent être surveillés attentivement afin de détecter tout déséquilibre hydroélectrolytique, c’est-à-dire , hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypokaliémie et hypomagnésémie. La détermination des électrolytes sériques pour détecter un éventuel déséquilibre électrolytique doit être effectuée à intervalles appropriés. Les déterminations des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importantes et doivent être effectuées fréquemment lorsque le patient vomit ou reçoit des liquides parentéraux. Les signes d’alerte ou les symptômes d’un déséquilibre hydro-électrolytique comprennent : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Tout déficit en chlorure au cours d’un traitement thiazidique est généralement léger et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances extraordinaires (comme dans le cas d’une maladie du foie ou d’une maladie rénale). Une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patients œdémateux par temps chaud ; le traitement approprié est la restriction hydrique, plutôt que l’administration de sel, sauf dans de rares cas où l’hyponatrémie menace le pronostic vital. En cas de déplétion réelle en sel, un remplacement approprié est le traitement de choix.

Une hypokaliémie peut se développer lors d’un traitement thiazidique, en particulier en cas de diurèse vive, en cas de cirrhose sévère, ou lors de l’utilisation concomitante de corticostéroïdes, d’ACTH, d’amphotéricine B ou après un traitement thiazidique prolongé. Cependant, l’hypokaliémie de ce type est habituellement prévenue par le composant triamtérène de MAXZIDE (triamtérène et hydrochlorothiazide).

L’interférence avec un apport électrolytique oral adéquat contribuera également à l’hypokaliémie. L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (par exemple, augmentation de l’irritabilité ventriculaire).

MAXZIDE (triamtérène et hydrochlorothiazide) peut produire un taux élevé d’azote uréique du sang (BUN), de créatinine ou des deux. Ceci n’est probablement pas le résultat d’une toxicité rénale mais est secondaire à une réduction réversible du taux de filtration glomérulaire ou à une déplétion du volume liquidien intravasculaire. Les élévations des taux d’azote uréique et de créatinine peuvent être plus fréquentes chez les patients recevant un traitement diurétique à dose divisée. Des dosages périodiques de l’azote uréique sanguin et de la créatinine doivent être effectués, particulièrement chez les patients âgés, les patients présentant une maladie hépatique ou une insuffisance rénale soupçonnée ou confirmée. Si l’azotémie augmente, MAXZIDE (triamtérène et hydrochlorothiazide) doit être interrompu.

Coma hépatique

MAXZIDE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une maladie hépatique évolutive, car des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter un coma hépatique.

Pierre rénale

Le triamtérène a été rapporté dans des calculs rénaux en association avec d’autres composants du calcul. MAXZIDE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de lithiase rénale.

Déficience en acide folique

Le triamtérène est un faible antagoniste de l’acide folique et peut contribuer à l’apparition d’une mégaloblastose dans les cas où les réserves d’acide folique sont diminuées. Chez ces patients, des élévations sanguines périodiques sont recommandées.

Hyperuricémie

Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte aiguë peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sériques d’IBP sans signes de perturbation thyroïdienne.

L’excrétion du calcium est diminuée par les thiazidiques. Des modifications pathologiques de la glande parathyroïde avec hypercalcémie et hypophosphatémie ont été observées chez quelques patients sous traitement thiazidique prolongé. Les complications courantes de l’hyperparathyroïdie, telles que la lithiase rénale, la résorption osseuse et l’ulcération gastrique, n’ont pas été observées. Les thiazides doivent être interrompus avant de réaliser des tests de la fonction parathyroïdienne.

Les besoins en insuline chez les patients diabétiques peuvent être augmentés, diminués ou inchangés. Un diabète sucré latent peut se manifester lors de l’administration de thiazides.

Hypersensibilité

Des réactions de sensibilité aux thiazides peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

Une exacerbation ou une activation possible du lupus érythémateux disséminé par les thiazides a été rapportée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Les études à long terme avec MAXZIDE, l’association triamtérène/hydrochlorothiazide, n’ont pas été réalisées.

Triamtérène

Dans des études menées sous les auspices du National Toxicology Program, des groupes de rats ont reçu des régimes alimentaires contenant 0, 150, 300 ou 600 ppm de triamtérène, et des groupes de souris ont reçu des régimes alimentaires contenant 0, 100, 200 ou 400 ppm de triamtérène. Les rats mâles et femelles exposés à la plus forte concentration testée ont reçu du triamtérène à environ 25 et 30 mg/kg/jour, respectivement. Les souris mâles et femelles exposées à la plus forte concentration testée ont reçu du triamtérène à environ 45 et 60 mg/kg/jour, respectivement.

On a constaté une augmentation de l’incidence des néoplasies hépatocellulaires (principalement des adénomes) chez les souris mâles et femelles à la plus forte dose. Ces doses représentent 7,5 fois et 10 fois la MRHD de 300 mg/kg (ou 6 mg/kg/jour sur la base d’un patient de 50 kg) pour les souris mâles et femelles, respectivement, lorsqu’elles sont basées sur le poids corporel et 0,7 fois et 0,9 fois la MRHD lorsqu’elles sont basées sur la surface corporelle. Bien que la néoplasie hépatocellulaire (exclusivement des adénomes) dans l’étude sur les rats ait été limitée aux mâles exposés au triamtérène, l’incidence n’était pas dépendante de la dose et il n’y avait pas de différence statistiquement significative par rapport à l’incidence du contrôle, quel que soit le niveau de dose.

Hydrochlorothiazide

Des études de deux ans sur l’alimentation des souris et des rats, menées sous les auspices du National Toxicology Program (NTP), ont traité des souris et des rats avec des doses d’hydrochlorothiazide allant jusqu’à 600 et 100 mg/kg/jour, respectivement. Sur la base du poids corporel, ces doses sont 600 fois (chez les souris) et 100 fois (chez les rats) la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) pour le composant hydrochlorothiazide de MAXZIDE (50 mg/jour ou 1 mg/kg/jour pour un patient de 50 kg). Sur la base de la surface corporelle, ces doses sont 56 fois (chez les souris) et 21 fois (chez les rats) la MRHD. Ces études n’ont mis en évidence aucune preuve du potentiel cancérigène de l’hydrochlorothiazide chez les rats ou les souris femelles, mais des preuves équivoques d’hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

Mutagenèse

Des études sur le potentiel mutagène de MAXZIDE, l’association triamtérène/hydrochlorothiazide, n’ont pas été réalisées.

Triamtérène

Le triamtérène n’était pas mutagène chez les bactéries (souches TA 98, TA 100, TA 1535 ou TA 1537 de S. typhimurium) avec ou sans activation métabolique. Il n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) in vitro avec ou sans activation métabolique, mais il a induit des échanges de chromatides sœurs dans les cellules CHO in vitro avec et sans activation métabolique.

L’hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’était pas génotoxique dans les tests in vitro utilisant des souches

TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 de Salmonella typhimurium (test d’Ames), dans le test de l’ovaire de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou dans des tests in vivo utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris, des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et le gène du caractère létal récessif lié au sexe de la drosophile. Des résultats positifs ont été obtenus dans le test in vitro d’échange de chromatides soeurs de CHO (clastogénicité) et dans le test sur cellules de lymphome de souris (mutagénicité), avec des concentrations d’hydrochlorothiazide de 43 à 1300 mcg/mL. Des résultats positifs ont également été obtenus dans le test de nondisjonction de l’Aspergillus nidulans en utilisant une concentration non spécifiée d’hydrochlorothiazide.

Impact sur la fertilité

Les études des effets de MAXZIDE, de l’association triamtérène/hydrochlorothiazide ou du triamtérène seul sur la fonction de reproduction des animaux n’ont pas été réalisées.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans des études où ces espèces ont été exposées, via leur alimentation, à des doses allant jusqu’à 100 et 4 mg/kg/jour, respectivement, avant l’accouplement et tout au long de la gestation. Les multiples correspondants de la MRHD sont de 100 (souris) et de 4 (rats) sur la base du poids corporel et de 9,4 (souris) et de 0,8 (rats) sur la base de la surface corporelle.

Grossesse

Effets tératogènes

MAXZIDE

Des études de reproduction animale visant à déterminer le potentiel d’effets nocifs de MAXZIDE sur le fœtus n’ont pas été réalisées. Néanmoins, une étude sur une génération chez le rat a permis de se rapprocher de la composition de MAXZIDE en utilisant un rapport 1:1 entre le triamtérène et l’hydrochlorothiazide (30:30 mg/kg/jour). Il n’y a pas eu de preuve de tératogénicité à ces doses qui étaient, sur la base du poids corporel, 15 et 30 fois, respectivement, la MRHD, et, sur la base de la surface corporelle, 3,1 et 6,2 fois, respectivement, la MRHD.

L’utilisation sécuritaire de MAXZIDE pendant la grossesse n’a pas été établie puisqu’il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées avec MAXZIDE chez les femmes enceintes. MAXZIDE ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels justifient les risques pour le fœtus.

Triamtérène

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses aussi élevées que 20 fois la dose maximale recommandée pour l’homme (MRHD) sur la base du poids corporel, et 6 fois la MRHD sur la base de la surface corporelle, sans qu’il y ait de preuve de préjudice pour le fœtus dû au triamtérène.

Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours prédictives de la réponse chez l’homme, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité évidente.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide a été administré par voie orale à des souris et des rats gravides pendant les périodes respectives d’organogenèse majeure à des doses allant jusqu’à 3000 et 1000 mg/kg/jour, respectivement. A ces doses, qui sont des multiples de la MRHD égale à 3000 pour les souris et 1000 pour les rats, sur la base du poids corporel, et égale à 282 pour les souris et 206 pour les rats, sur la base de la surface corporelle, il n’y a pas eu de preuve d’atteinte au fœtus. Il n’existe cependant aucune étude adéquate et bien contrôlée sur les femmes enceintes. Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Effets non montératogènes

Il a été démontré que les thiazides et le triamtérène traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon. L’utilisation des thiazides et du triamtérène chez la femme enceinte nécessite que les bénéfices attendus soient mis en balance avec les dangers possibles pour le fœtus. Ces dangers incluent l’ictère fœtal ou néonatal, la pancréatite, la thrombocytopénie et éventuellement d’autres effets indésirables survenus chez l’adulte.

Utilisation dans des populations spécifiques

Mères allaitantes

Les thiazides et le triamtérène en association n’ont pas été étudiés chez les mères allaitantes. Le triamtérène apparaît dans le lait animal et cela peut se produire chez l’homme. Les thiazides sont excrétés dans le lait maternel humain. Si l’utilisation de l’association médicamenteuse est jugée essentielle, la patiente doit cesser d’allaiter.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.