Abstract

Avec moins de 1% des patients qui utilisent des benzodiazépines qui sont affectés, les réponses paradoxales aux benzodiazépines sont rares. Dans ce rapport de cas, nous décrivons l’évolution d’une femme de 80 ans qui a développé une réponse paradoxale aux benzodiazépines. Les antécédents médicaux et psychiatriques importants comprennent l’anxiété, un trouble de l’humeur, l’hypothyroïdie, une mastectomie bilatérale, l’ablation d’un goitre et un triple pontage. Le patient a présenté des changements d’état mental, de l’anxiété, de l’agitation motrice et de la paranoïa. Au fil du temps, on a observé une relation temporelle entre la gravité de l’agitation motrice du patient et la prise d’alprazolam. Au fur et à mesure que les doses d’alprazolam étaient diminuées, son agitation motrice devenait moins grave. En plus de l’agitation motrice, la patiente a également fait preuve d’une agressivité accrue, d’un sentiment subjectif d’agitation et d’une plus grande facilité à parler. Au fur et à mesure que la dose d’alprazolam diminuait, on a observé une réduction de plusieurs des symptômes de la patiente. Ce rapport de cas discute également des théories concernant la physiopathologie des réactions paradoxales aux benzodiazépines, des facteurs de risque connus et du traitement approprié.

1. Introduction

Les benzodiazépines sont couramment utilisées dans le traitement de l’anxiété, des attaques de panique, des spasmes musculaires, des convulsions, de l’agitation et de l’insomnie. L’action clinique des benzodiazépines est médiée par les canaux chlorure de type A de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Les benzodiazépines provoquent une augmentation de la transmission des ions chlorure en augmentant le taux de cyclage des canaux GABA. L’action inhibitrice des benzodiazépines entraîne généralement une relaxation, diminue l’anxiété et peut provoquer une amnésie antérograde. On estime que moins de 1 % des patients présentent des réponses atypiques aux benzodiazépines. Bien que rares, les rapports de cas comprennent des observations de réponses atypiques à presque tous les agents de la famille des benzodiazépines, le midazolam intraveineux étant le plus représenté. Il est intéressant de noter que, malgré une association entre les facteurs de risque et l’âge avancé, les auteurs ont observé plus de rapports de réactions atypiques dans les populations pédiatriques que dans les populations gériatriques .

Les réactions atypiques comprennent une augmentation de la bavardise, de l’agitation, des mouvements excessifs, de l’hostilité, de la psychose et des sentiments d’agitation . La cause exacte des réactions paradoxales aux benzodiazépines n’est pas bien comprise ; cependant, plusieurs mécanismes potentiels ont été proposés. Les benzodiazépines provoquent une inhibition corticale, ce qui peut contribuer au comportement violent ou agité observé dans certaines réactions paradoxales. Les benzodiazépines modifient également les concentrations de neurotransmetteurs, dont la sérotonine . La diminution de la transmission de la sérotonine dans le système nerveux central peut contribuer à un comportement agité .

Les facteurs de risque des réactions paradoxales comprennent l’âge (les patients pédiatriques et gériatriques étant les plus représentés), la génétique, le contexte psychologique et la consommation d’alcool . Dans un récent essai contrôlé randomisé, Shin et al. ont constaté que les réactions paradoxales aux benzodiazépines étaient le plus influencées par l’âge du patient (les patients plus jeunes ayant des réactions plus atypiques) et la dose reçue (les doses plus élevées étant plus susceptibles de provoquer une réaction paradoxale). Dans un essai contrôlé randomisé distinct mené par Moallemy et al, une augmentation de la vitesse de perfusion du midazolam était également positivement corrélée avec le développement de réactions paradoxales.

2. Présentation du cas

2.1. Contexte

Le patient est une femme de 80 ans dont les antécédents médicaux comprennent une anxiété importante, des troubles de l’humeur, une hypothyroïdie, des tremblements, une démarche instable, une maladie coronarienne et une hyperlipidémie. Ses antécédents chirurgicaux étaient positifs : ablation d’un goitre, mastectomie bilatérale, hystérectomie et triple pontage cardiaque. Elle a été amenée à l’hôpital par sa famille en raison de changements dans son état mental, d’une anxiété importante, de troubles de la démarche et d’une agitation motrice. La patiente a des antécédents familiaux importants de démence et de maladie d’Alzheimer.

Cinq ans avant cette présentation, la patiente avait suivi un cours en milieu hospitalier pour une dépression et une anxiété sévères. Dans le cadre de ce cours, elle a reçu une thérapie électroconvulsive (ECT). Son traitement a été très efficace et, après un court séjour dans un centre d’aide à la vie autonome, elle a été renvoyée chez elle au départ. Malgré le succès antérieur de l’ECT, la patiente et sa famille ont décidé qu’elles ne donneraient pas leur consentement pour de futurs traitements par ECT.

Dans la semaine précédant sa présentation à l’hôpital, la dose d’alprazolam de la patiente a été augmentée de 0,5 mg à 1 mg trois fois par jour. Elle prenait également de la quétiapine trois fois par jour et de la sertraline une fois par jour.

2.2. Présentation

Au moment de sa présentation, la patiente était très craintive, anxieuse et paranoïaque. Elle persévérait également sur l’ECT, faisant de fréquentes allégations selon lesquelles les médecins ou le personnel de l’hôpital la forceraient à subir ce traitement. Elle présentait également des tremblements importants, une activation motrice et une démarche instable.

A l’admission, les résultats de laboratoire et les études du tableau 1 ont été obtenus (seules les réponses en dehors de la plage de référence sont incluses).

Sur la base de sa présentation aux urgences, la patiente a été admise dans une unité de psychiatrie gériatrique en hospitalisation.

Au début de son parcours, la dose d’alprazolam de la patiente a été augmentée à 1 mg quatre fois par jour. On a également noté que ses symptômes s’aggravaient « rapidement ». En raison de la suspicion clinique de délire, son état mental a été rigoureusement suivi tout au long de son hospitalisation afin de détecter tout changement de mémoire, d’orientation ou l’apparition d’hallucinations. On a également noté que son agitation et son incapacité à rester assise étaient « semblables à de l’akathisie ». En raison des préoccupations relatives à l’akathisie, la dose de quétiapine de la patiente a été diminuée. De plus, on a ajouté 2 mg de benztropine (deux fois par jour). En raison de sa faible pression artérielle et de sa fréquence cardiaque lente, la patiente ne pouvait pas être mise sous propranolol à ce moment-là.

En raison de l’aggravation de l’agitation motrice, l’équipe soignante a demandé une consultation en neurologie. En raison des préoccupations liées aux chutes, la patiente a été mise sous soins individuels. Malgré sa fragilité et son âge, elle sautait à plusieurs reprises de son lit ou de sa chaise et était constamment agitée et en mouvement. Toujours dans l’optique d’une akathisie, sa dose de quétiapine a été diminuée et sa dose de benztropine maintenue. L’équipe de soins a également demandé une consultation en pharmacie.

Selon la consultation en pharmacie, l’alprazolam 1 mg a été diminué de quatre fois par jour à trois fois par jour. La benztropine et la sertraline ont été interrompues à ce moment-là. Lors de cette consultation, le pharmacien a mentionné la possibilité que les symptômes de cette patiente soient le résultat d’une réponse paradoxale aux benzodiazépines.

En raison de préoccupations concernant des signes de psychose, la patiente a été brièvement mise sous 0,5 mg de rispéridone au coucher. Elle a continué à être particulièrement activée, anxieuse et agitée. Elle sautait fréquemment de sa chaise pendant les conversations. Comme la patiente semblait parfois mal orientée, l’équipe soignante a commencé à soupçonner un « délire agité ». Auparavant, les tests de l’évaluation cognitive de Montréal (MOCA) et l’entretien avaient largement montré que la patiente avait un état mental et un sensorium stables. L’halopéridol 2 mg par voie orale a été administré au besoin en raison de la suspicion de délire agité. Cet ajout a permis d’améliorer la capacité du patient à fonctionner normalement. L’équipe soignante a poursuivi le sevrage de l’alprazolam.

Au jour 16 du séjour du patient, les résultats de laboratoire du tableau 2 ont été obtenus (seules les réponses hors de la plage de référence sont incluses).

A ce moment-là, la dose d’alprazolam avait été réduite à 0.5 mg deux fois par jour et le patient ressentait une visible « amélioration de l’agitation et de l’agitation. » Avec une diminution continue de la dose d’alprazolam, une nouvelle amélioration de l’agitation et de l’agitation a été notée par l’ensemble de l’équipe médicale. De manière significative, elle a pu assister à des entretiens sans manifester d’agitation motrice importante. L’anxiété de la patiente est restée marquée, mais elle s’est traduite de moins en moins par une agitation motrice. Indépendamment des autres améliorations, elle se plaignait toujours d’un sentiment subjectif d’agitation.

Au moment de l’arrêt complet de l’alprazolam, la patiente a déclaré être beaucoup plus proche de la ligne de base. Elle était capable de rester assise pendant l’entretien et l’examen. La planification de la sortie a été entamée. La patiente est restée anxieuse mais a bénéficié d’un soulagement substantiel des symptômes d’agitation motrice, de sentiments subjectifs d’agitation et de bavardage excessif.

3. Discussion

Les benzodiazépines sont des agents pharmacologiques courants prescrits pour le traitement des troubles anxieux généralisés et des troubles paniques et sont administrés pour induire une sédation. La patiente s’est vue prescrire une benzodiazépine en raison de ses antécédents d’anxiété invalidante. Il est intéressant de noter que, bien que l’administration de benzodiazépines précipite généralement une amélioration rapide des symptômes liés à l’anxiété, cette patiente ne semblait pas s’améliorer après avoir reçu ses doses régulières d’alprazolam.

Les symptômes atypiques des benzodiazépines comprennent une bavardise excessive, des mouvements excessifs, une libération émotionnelle accrue, de l’hostilité et de la rage, et même une psychose d’apparition récente . Au cours de son traitement, la patiente a présenté tous ces symptômes. Bien que l’augmentation de l’agitation motrice ait été le symptôme le plus distinctif, elle a également fait preuve d’une émotivité accrue, d’une augmentation du débit de parole, d’agressivité et de psychose (pour laquelle elle a été traitée par un court traitement de rispéridone).

3.1. Physiopathologie

Bien que le mécanisme pharmacologique précis qui sous-tend la réponse paradoxale aux benzodiazépines soit incomplètement compris, les chercheurs ont proposé quelques mécanismes possibles. Ces mécanismes comprennent une altération de la neurotransmission, une suppression de la fonction du système nerveux central (SNC) et des réponses compensatoires aux effets des benzodiazépines.

3.1.1. Altération de la neurotransmission

Les benzodiazépines sont connues pour agir en augmentant la transmission des chlorures au niveau des récepteurs GABA. L’augmentation de l’activité GABA (neuroinhibitrice) entraîne une sédation, une diminution de l’anxiété et une réduction possible de la perception de la douleur. Une cause possible des réponses paradoxales aux benzodiazépines est la variabilité génétique des récepteurs GABA. En effet, de multiples formes alléliques du récepteur GABA ont été identifiées. Bien que l’on sache qu’il existe diverses formes de récepteurs GABA, les différences cliniquement significatives entre les différents groupes alléliques n’ont pas été définitivement établies. Il est toutefois possible que certaines formes alléliques de récepteurs GABA répondent différemment aux benzodiazépines. Certaines études ont également noté une diminution de la concentration du neurotransmetteur GABA chez les personnes prenant des benzodiazépines. On pense que, en réponse à ces agents, les concentrations totales de GABA peuvent diminuer, ce qui entraîne une activation neuronale accrue. D’autres études proposent que des modifications des récepteurs cholinergiques, de la sérotonine et d’autres neurotransmetteurs puissent sous-tendre les réponses atypiques aux benzodiazépines .

3.1.2. Suppression de la fonction du SNC

Les benzodiazépines suppriment l’activité neuronale en augmentant l’effet des récepteurs GABA (inhibiteurs). Une théorie suggère que l’augmentation de l’activité du GABA peut inhiber l’activité du lobe frontal du cerveau . Une diminution de l’activité du lobe frontal pourrait se traduire par un comportement erratique, une diminution de l’inhibition, de la rage, de l’excitation, une altération du jugement ou une diminution du contrôle des impulsions. En d’autres termes, les benzodiazépines peuvent diminuer la capacité d’une personne à contrôler ses impulsions. De manière significative, on a observé que les réponses atypiques aux benzodiazépines sont plus fréquentes chez les personnes présentant une perte corticale .

3.1.3. Réponse compensatoire

Certains chercheurs ont proposé que les réponses paradoxales aux benzodiazépines puissent être le résultat de réactions compensatoires au sein du cerveau. Par exemple, on a observé des symptômes de sevrage émergents et de rebond entre les doses de benzodiazépines. De même, on a constaté que les benzodiazépines perdent de leur efficacité en raison de la désensibilisation des récepteurs. La régulation négative des récepteurs GABA en réponse à la prise de benzodiazépines pourrait théoriquement expliquer les symptômes de sevrage, malgré la prise de doses thérapeutiques. Il est intéressant de noter que la désensibilisation des récepteurs est plus probable lorsque des benzodiazépines très puissantes et à action brève (comme l’alprazolam) sont utilisées .

3.2. Facteurs de risque

Bien que le mécanisme exact des réactions paradoxales aux benzodiazépines soit inconnu, on sait que certains comportements et contextes sont associés aux réactions paradoxales. Les facteurs de risque les plus importants pour développer une réaction atypique aux benzodiazépines sont l’âge, la prédisposition génétique, des antécédents importants de consommation d’alcool, de fortes doses de benzodiazépines et des troubles psychiatriques ou de la personnalité . Bien que les facteurs de risque génétiques de cette patiente soient inconnus, son âge avancé, ses fortes doses de benzodiazépines (dose maximale quatre fois par jour plus des doses supplémentaires au besoin) et ses antécédents psychiatriques riches en anxiété lui font courir un risque accru de mal répondre aux benzodiazépines. Il convient également de noter que les effets anticholinergiques de ses autres médicaments pourraient être un facteur contributif supplémentaire.

Comme mentionné ci-dessus, l’amincissement cortical et les altérations des neurotransmetteurs sont des causes proposées des réactions paradoxales . La patiente a des antécédents familiaux importants de démence et de maladie d’Alzheimer. Entre ces antécédents familiaux, son âge avancé et les observations de diminution des fonctions cognitives, il est probable qu’elle présente un amincissement du cortex cérébral. Cette observation clinique a été confirmée radiographiquement par un scanner de la tête qui a montré une diminution de la masse corticale. La combinaison de l’amincissement du cortex lié à l’âge et de l’inhibition de la fonction corticale induite par les benzodiazépines pourrait rendre plus probable une réponse atypique chez cette patiente. De même, la réponse paradoxale aux benzodiazépines est liée à la modification des niveaux de neurotransmetteurs, y compris la sérotonine. Comme cette patiente a reçu un diagnostic de troubles de l’humeur, plus précisément de trouble dépressif majeur, il est probable que son taux de sérotonine soit inférieur à la normale. En se basant sur les théories existantes qui expliquent la pathophysiologie de la réponse paradoxale aux benzodiazépines, cette patiente présente un risque considérablement élevé. Il convient également de mentionner que les mécanismes proposés des réactions atypiques aux benzodiazépines sont particulièrement probables dans les populations gériatriques.

3.3. Prise en charge

Le traitement de la réaction paradoxale aux benzodiazépines peut inclure l’administration de soutien de physostigmine, de flumazénil et d’halopéridol . La physostigmine est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase qui traverse la barrière hémato-encéphalique et agit pour inverser la dépression du système nerveux central. Indépendamment de ces effets, on pense que la physostigmine améliore la réponse paradoxale aux benzodiazépines par un effet antiépileptique non spécifique. Le flumazénil antagonise les récepteurs des benzodiazépines et est utilisé en clinique pour inverser un surdosage en benzodiazépines. Dans les populations pédiatriques, il a été observé pour améliorer les symptômes des réponses atypiques aux benzodiazépines. Au cours de son évolution clinique, la patiente n’a pas été traitée par la physostigmine ou le flumazénil. On pense que l’halopéridol, un antipsychotique de première génération, améliore les réponses atypiques aux benzodiazépines en agissant sur les récepteurs de la dopamine. Cette action a un effet calmant sur les répondeurs atypiques aux benzodiazépines. On a observé que la patiente a reçu un bénéfice cliniquement significatif de l’administration d’halopéridol au cours de son parcours clinique.

Dans le cas de cette patiente, le facteur qui semble avoir été le plus efficace pour diminuer l’agitation motrice a été une diminution de la dose d’alprazolam. Le dossier médical montre une relation temporelle relativement forte entre la dose d’alprazolam et son agitation motrice.

La réponse paradoxale de cette patiente aux benzodiazépines a compliqué son parcours clinique et a compromis la capacité de l’équipe soignante à la ramener rapidement à la ligne de base. Bien que l’arrêt des benzodiazépines semble avoir diminué son émotivité, son agitation et son agitation motrice, elle est restée anxieuse et déprimée.

Dans le cas de cette patiente, l’agitation motrice a conduit l’équipe soignante à rechercher une variété de causes cliniques qui n’étaient pas liées à sa prise d’alprazolam. Ces diagnostics alternatifs comprenaient l’akathisie, le délire activé et les effets secondaires anticholinergiques des médicaments. Il est intéressant de noter que la fourniture des traitements cliniques appropriés pour l’akathisie et le délire activé n’a pas amélioré durablement ses symptômes ; cependant, la diminution de sa dose d’alprazolam a apporté un soulagement visible de nombre de ses symptômes.

4. Conclusion

Tout au long du traitement de cette patiente pour l’anxiété, l’agitation motrice accrue et la dépression, nous avons soupçonné différentes causes. À divers moments de la prise en charge de la patiente, nous avons soupçonné une exacerbation de l’anxiété, une akathisie, un délire agité et des réactions anticholinergiques comme cause de ses symptômes. Étant donné la relation temporelle entre l’évolution de la patiente et sa prise de benzodiazépines, son anxiété continue après la résolution de l’agitation motrice et la présence de facteurs de risque importants, nous croyons que la réponse paradoxale aux benzodiazépines est la cause la plus probable de l’agitation motrice, de l’augmentation de l’agressivité, de l’augmentation de la verbosité et des sentiments subjectifs d’agitation de cette patiente. Étant donné que les benzodiazépines ont le potentiel de diminuer la transmission de la sérotonine dans le système nerveux central, une prudence accrue doit être exercée lors de leur prescription aux patients souffrant de troubles dépressifs majeurs.

Comme cette réaction paradoxale aux benzodiazépines a entravé notre capacité à atteindre les résultats souhaités par notre patient pour le cours d’hospitalisation, nous proposons que la réaction paradoxale aux benzodiazépines soit considérée dans le diagnostic différentiel de l’augmentation de l’activité motrice, de l’agressivité et de l’agitation subjective dans le cadre de l’utilisation gériatrique de benzodiazépines.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.