Selim II accède au trône après une intrigue de palais et une dispute fraternelle, succédant au sultan le 7 septembre 1566. Le grand vizir de Selim, Mehmed Sokollu, et son épouse, Nurbanu Sultan, originaire de ce qui est aujourd’hui la Bosnie-Herzégovine, contrôlent une grande partie des affaires de l’État et, deux ans après l’accession de Selim, réussissent à conclure à Constantinople un traité (17 février 1568) avec l’empereur romain germanique des Habsbourg, Maximilien II, par lequel l’empereur accepte de payer un « présent » annuel de 30 000 ducats et accorde aux Ottomans l’autorité en Moldavie et en Valachie. Gazanfer Agha (m. 1602), un ami de Selim et de l’écrivain Mustafa Ali, est castré pour pouvoir servir dans le harem de Selim. (Le frère cadet de Gazanfer, Cafer, fut également castré, mais ne survécut pas.)
Un plan avait été préparé à Constantinople pour réunir la Volga et le Don par un canal afin de contrer l’expansion russe vers la frontière nord des Ottomans. Au cours de l’été 1569, une importante force de janissaires et de cavalerie fut envoyée pour assiéger Astrakhan et commencer les travaux du canal, tandis qu’une flotte ottomane assiégeait Azov. Cependant, une sortie de la garnison d’Astrakhan a repoussé les assiégeants. Une armée russe de secours de 15 000 hommes attaque et disperse les ouvriers et la force tatare envoyée pour les protéger. La flotte ottomane est ensuite détruite par une tempête. Au début de 1570, les ambassadeurs d’Ivan IV de Russie concluent à Istanbul un traité qui rétablit les relations amicales entre le sultan et le tsar.
Les expéditions au Hejaz et au Yémen sont plus fructueuses, mais la conquête de Chypre en 1571, entraîne la défaite navale contre l’Espagne et les États italiens lors de la bataille de Lépante la même année.
Lors de la bataille historique de Naupaktos ou bataille de Lépante, le 7 octobre 1571, la Sainte Ligue a vaincu la marine ottomane de manière décisive ; la Sainte Ligue a coulé ou détruit 50 navires ottomans et capturé 117 galères et 20 galliotes, 30 000 Turcs ont été perdus dans la bataille, 10 000 Turcs ont été faits prisonniers et plusieurs milliers d’esclaves chrétiens ont été sauvés. La Sainte Ligue a perdu environ 7 500 hommes.
Les flottes en lambeaux de l’Empire sont rapidement restaurées (en six mois seulement, elles comptent environ 150 galères et huit galiotes), et les Ottomans conservent le contrôle de la Méditerranée orientale (1573). En août 1574, quelques mois avant la mort de Selim, les Ottomans reprennent le contrôle de Tunis à l’Espagne, qui l’avait capturée en 1572.
Selim est connu pour avoir rendu au sultan Mahidevran son statut et sa richesse. Il a également construit le tombeau de son frère aîné, Şehzade Mustafa, qui a été exécuté en 1553.
Lors de la famine de 1573, en raison du grand froid, les agriculteurs de l’époque n’ont pas fourni de bonnes choses pour le peuple. Selim a donné aux gens de la nourriture et des légumes dans la cuisine alimentaire. En avril 1574, un incendie se déclara dans l’imprimerie du palais de Topkapi et brûla de nombreuses pièces, y compris les cuisiniers et les servantes furent brûlés et la cuisine fut également brûlée. Quelques jours plus tard, le capitaine, le janissaire, le seigneur d’Istanbul et Mimar Sinan déterminèrent l’emplacement et la taille des nouvelles cuisines pour venir à bout de l’incendie. Mimar Sinan Ağa nettoyé la cheminée du « bâtiment du bâtiment officiel (conception) » d’Üslüb-ı ahar. La construction du nouveau Matbalı-ı Amir, plus large et plus long que le précédent, a été prise sur la place Divan-ı Ali.