L’induction du travail est effectuée dans le monde entier pour un large éventail d’indications maternelles et fœtales, de manière à améliorer les résultats de la grossesse. Le misoprostol oral a été largement discuté comme méthode de déclenchement du travail. Il est recommandé pour cette indication par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO) et la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC).1-3 Une analyse systématique comparant le misoprostol aux agents de déclenchement par cathéter de Foley et dinoprostone suggère que  » le misoprostol oral pour le déclenchement du travail est plus sûr que le misoprostol vaginal et présente le taux le plus bas de césariennes « .4 Une analyse de réseau et de coût-efficacité récemment achevée et financée par le National Institute of Health Research (NIHR) du Royaume-Uni comprenait 31 régimes de déclenchement évalués dans 611 essais avec plus de 100 000 participants. Le misoprostol oral titré à faible dose a été identifié comme étant probablement la méthode la plus rentable, et présente également un profil de sécurité favorable.5, 6 Le misoprostol sublingual ou buccal présentait des taux d’hyperstimulation significativement plus élevés. Ces preuves récentes contrastent avec les directives actuelles du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) qui ne recommandent pas l’utilisation du misoprostol, citant le fait que le misoprostol n’est pas étiqueté pour le déclenchement du travail, et que des concentrations précises et une administration fiable du médicament ne peuvent être garanties étant donné que les formulations à faible dose ne sont pas disponibles.7

Le « misoprostol oral », cependant, n’est pas une entité unique et les revues systématiques ont eu du mal à faire face à la grande variation des protocoles (tableau 1). Les essais randomisés publiés présentent une grande variété de doses de misoprostol (20-200 μg) et de fréquences d’administration (1-6 heures). Certains protocoles utilisent une dose unique pour toute la période d’induction, tandis que d’autres augmentent la dose jusqu’à ce que l’effet désiré soit atteint. Certains utilisent le misoprostol uniquement pour la maturation cervicale et le remplacent par une perfusion d’ocytocine une fois que la rupture des membranes est possible, tandis que d’autres utilisent le misoprostol oral en continu jusqu’à l’accouchement. Mais les variations ne s’arrêtent pas là. Jusqu’à récemment, il n’existait pas de comprimé de misoprostol faiblement dosé commercialisé, et les cliniciens ont donc développé leurs propres méthodes pour préparer et administrer la dose prévue. Certains praticiens ont divisé les petits comprimés de 200 ou 100μg, notoirement friables, en fragments. D’autres préparaient des solutions de 1μg/ml en dissolvant les comprimés dans l’eau du robinet. Ce n’est que récemment que des comprimés de 25-μg ont été commercialisés (Cipla, Inde ; Azanta A/S, Danemark), mais ils ne sont pas encore très répandus.

Y a-t-il des preuves suggérant que l’un de ces protocoles est supérieur ? Les analyses de sous-groupes de certains résultats cliniques importants montrent un effet de dose clair. Par exemple, en comparant le misoprostol oral au dinoprostone, le taux d’hyperstimulation augmente à mesure que la dose initiale passe de 25 à 200 μg.4 Il semblerait donc que l’utilisation de doses de 20-25 μg présente des avantages en termes de sécurité, même si elles peuvent entraîner un processus d’induction plus lent. Ceci est soutenu par une revue systématique des seules études ayant utilisé 20-25 μg de misoprostol oral, qui a trouvé des taux de césarienne et d’hyperstimulation plus faibles par rapport aux méthodes d’induction standard.8 Et alors que dans les études précédentes, les chercheurs étaient obligés d’utiliser soit des comprimés coupés de 200 μg, soit une solution, des comprimés de 25 μg de haute qualité sont maintenant disponibles. Les résultats d’un essai contrôlé randomisé (ECR) de non-infériorité entre le misoprostol oral 50mcg et le cathéter de Foley pour le déclenchement du travail ont montré une sécurité et une efficacité équivalentes,9 tandis que les comprimés de misoprostol (25 μg) se sont récemment avérés plus an efficaces que le cathéter de Foley lorsqu’ils étaient administrés par voie orale dans une grande étude sur le déclenchement du travail du Medical Research Council (MRC)10.

L’utilisation de schémas dans lesquels le misoprostol est administré toutes les 2 heures est soutenue par des études pharmacocinétiques qui montrent que le misoprostol oral atteint son taux sérique maximal en 30 minutes, mais que sa demi-vie n’est que de 90 minutes, car l’acide misoprostolique est rapidement métabolisé par le foie et excrété par les reins11. Avec le misoprostol oral, une activité utérine soutenue est atteinte en 90 minutes et la durée d’action est d’environ 2 heures.11 Les schémas posologiques de 4 à 6 heures sont issus d’une hypothèse incorrecte selon laquelle les données pharmacocinétiques orales sont les mêmes que celles des doses vaginales.11

Il n’a pas encore été testé si la faible dose de misoprostol oral sera plus efficace si elle est titrée en fonction de la réponse clinique, et s’il y a des avantages à poursuivre son utilisation jusqu’à la fin du travail. La plupart des études ont utilisé l’ocytocine pour poursuivre le processus de déclenchement une fois la maturation cervicale terminée. Il ne fait aucun doute que les deux approches présentent des défis considérables en termes de logistique et de sécurité, en particulier dans les milieux à faibles ressources.

Les perfusions d’ocytocine sont connues pour provoquer une hyperstimulation, en particulier lorsque, comme dans de nombreuses régions du monde, elles sont utilisées sans régulateur de débit électronique. Dans les environnements où le personnel des salles de travail est très limité, une perfusion d’ocytocine peut fonctionner sans surveillance pendant de nombreuses heures sans qu’un membre du personnel ne vérifie son débit ou son effet sur les contractions utérines.12 En revanche, une dose orale titrée de misoprostol doit être régulièrement administrée par un membre du personnel formé, un facteur qui oblige à une sorte d’évaluation clinique régulière et arrête le processus d’induction en l’absence de personnel. L’utilisation du misoprostol oral à faible dose par rapport à l’ocytocine peut donc présenter des avantages sur le plan de l’organisation et de la sécurité dans les milieux à faibles ressources. Ceci est soutenu par un récent essai randomisé de l’ocytocine par rapport au misoprostol oral en solution de 20-μg administré toutes les 2 heures, qui n’a trouvé aucune différence dans les résultats majeurs, mais des taux réduits d’hyperstimulation dans le groupe misoprostol.13 Cet avantage du misoprostol oral à faible dose est en accord avec une méta-analyse de réseau que nous avons récemment menée évaluant les méthodes d’induction du travail.5

Quelle est la voie à suivre ? Bien que l’utilisation de médicaments hors indication reste essentielle pendant la grossesse (par exemple avec la bétaméthasone pour la maturation pulmonaire du fœtus), les cliniciens continuent de s’inquiéter de l’utilisation d’un médicament hors indication lorsque des alternatives étiquetées sont disponibles. Le développement ou l’importation d’un comprimé de 25-μg disponible dans le commerce et autorisé pour l’induction du travail constituerait donc une avancée majeure et fournirait un protocole définitif. D’ici là, nous recommandons l’utilisation de comprimés ou de solutions de 25-μg utilisés toutes les 2 heures. Il semble sûr de l’utiliser jusqu’au moment de l’accouchement plutôt que simplement pour la maturation cervicale ; cependant, l’utilisation de ce protocole  » étendu  » doit inclure une observation étroite et l’utilisation de tocolytiques aigus lorsqu’une hyperstimulation est suspectée. Il n’existe pas de comparaisons directes entre le protocole étendu et le régime standard, ni entre l’augmentation progressive de la dose de misoprostol jusqu’à 50 μg. Cependant, ils semblent être sûrs et efficaces dans les études dans lesquelles ils ont été utilisés. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur les moyens de réduire les résultats indésirables dans les groupes à haut risque (femmes nullipares ou celles dont l’utérus est cicatrisé), en utilisant potentiellement une combinaison de méthodes mécaniques et utérotoniques.

Idéalement, des études pharmacocinétiques formelles permettraient de clarifier les différences entre les comprimés et la solution orale, et d’établir la fréquence optimale de la dose efficace la plus faible. Malheureusement, il est peu probable que de telles études soient soutenues par les sociétés pharmaceutiques, le misoprostol étant trop bon marché pour justifier l’investissement. De plus, l’association du misoprostol à l’interruption de grossesse n’aide pas, malgré le fait que ses propriétés utérotoniques permettent de sauver des vies dans de nombreux pays à faibles ressources. Il reste à voir si les bailleurs de fonds publics des pays à ressources élevées relèveront le défi. Une vaste étude sur une combinaison de misoprostol oral à faible dose titrée suivie d’ocytocine en phase active du travail par rapport au misoprostol oral titré seul administré jusqu’à la naissance semble une voie évidente à suivre.

Divulgation des intérêts

Divulgation complète des intérêts disponible à consulter en ligne en tant qu’informations complémentaires.

Contribution à la paternité

ZA a eu l’idée originale de l’article. La première version a été rédigée par ADW, KN ayant contribué à la recherche sur les doses utilisées. Tous les auteurs ont contribué à la révision ultérieure et ont approuvé la version finale.

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