Abstract

Les preuves épidémiologiques suggèrent que les niveaux de 25-hydroxyvitamine D (25OHD) circulants sont inversement associés aux niveaux d’hémoglobine (Hb) et au risque d’anémie. Nous avons évalué si la supplémentation en vitamine D améliore les taux d’Hb et réduit le risque d’anémie chez les patients hypertendus. Deux cents patients présentant des taux de 25OHD <75 nmol/L et participant à l’essai de Styrie sur l’hypertension à la vitamine D ont été inclus, dont 188 ont terminé l’essai. Les patients ont reçu au hasard 2800 UI de vitamine D3 par jour ou un placebo correspondant pendant huit semaines. Au départ, la prévalence du statut anémique (taux d’Hb <12,5 g/dL) et des taux de 25OHD déficients (<30 nmol/L) était de 6,5 % et 7,5 %, respectivement. Tous les patients anémiques avaient des taux de 25OHD >50 nmol/L. L’effet moyen (intervalle de confiance à 95%) de la vitamine D sur les taux d’Hb était de 0,04 (-0,14 à 0,22) g/dL (). De plus, le traitement par la vitamine D n’a pas influencé significativement le statut anémique (). De même, la vitamine D n’a pas eu d’effet significatif sur les taux d’Hb dans les sous-groupes de patients anémiques ou chez les patients ayant des taux initiaux de 25OHD <30 nmol/L. En conclusion, un supplément quotidien de vitamine D de 2800 UI pendant huit semaines n’a pas amélioré les taux d’Hb ou le statut anémique des patients hypertendus. Les futurs essais devraient se concentrer sur les patients anémiques présentant des taux de 25OHD déficients (par exemple, <30 nmol/L). Cet essai est enregistré auprès de clinicaltrials.gov .

1. Introduction

L’anémie est un problème de santé mondial et un facteur de risque indépendant de morbidité et de mortalité accrues dans divers groupes de patients, en particulier chez les patients atteints de maladies chroniques et chez les personnes âgées . De faibles niveaux de 25-hydroxyvitamine D (25OHD) sont également très répandus chez ces patients .

Des preuves épidémiologiques récentes suggèrent que la 25OHD circulante est inversement associée aux niveaux d’hémoglobine (Hb) . Le risque d’anémie est plus élevé lorsque les taux de 25OHD sont déficients (c’est-à-dire , <30 nmol/L) et le plus faible à des taux de 25OHD de 50 à 125 nmol/L .

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC), certaines études d’intervention non randomisées pourraient déjà montrer que l’administration intraveineuse de vitamine D activée (1,25-dihydroxyvitamine D3 = 1,25(OH)2D3) est associée à une augmentation des taux d’Hb dans les 12 mois suivant le traitement et à un besoin réduit d’érythropoïétine (EPO) . De plus, l’administration intraveineuse de 1,25(OH)2D3 a été associée à une diminution de 50 % de la dose hebdomadaire d’EPO. En ce qui concerne les taux d’Hb, des résultats similaires ont été obtenus chez les patients hémodialysés avec l’alfacalcidol (1α-vitamine D3) par voie orale après 8 semaines et également après 12 et 18 mois de traitement . Chez les patients hémodialysés, la vitamine D2 orale à forte dose (50 000 UI par mois) a été associée à des réductions de dose d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE), tandis que les concentrations d’Hb sont restées inchangées . Chez les enfants atteints d’IRC au stade 5 et présentant des taux de 25OHD <75 nmol/L, 12 semaines de traitement par la vitamine D2 en association avec la 1,25(OH)2D3 ont été associées à une réduction significative de la dose d’ASE nécessaire pour traiter les enfants . Toutefois, chez les patients anémiques dont la fonction rénale était préservée, un seul bolus intramusculaire de 600 000 UI de vitamine D3 n’a pas influencé les taux d’Hb. Néanmoins, il convient de noter que dans les populations générales, l’effet de l’administration de bolus à forte dose de vitamine D sur les résultats cliniques a été remis en question .

Le but de la présente étude était de déterminer l’effet d’un supplément quotidien de vitamine D3 sur les taux d’Hb dans un groupe de patients hypertendus ayant une fonction rénale préservée et des taux de 25OHD inadéquats.

2. Méthodes

2.1. Conception de l’étude

Il s’agit d’une analyse secondaire de l’essai Styrian Vitamin D Hypertension Trial portant sur un critère d’évaluation post-spécifié. L’étude était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et monocentrique qui s’est déroulé à la clinique externe de la Division d’endocrinologie et de métabolisme de l’Université médicale de Graz, en Autriche. Les principaux résultats de l’étude ont déjà été publiés ailleurs. L’étude a été enregistrée sur EudraCT (numéro 2009-018125-70) et clinicaltrials.gov (NCT02136771). Tous les participants à l’étude ont donné leur consentement éclairé par écrit. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’Université médicale de Graz, en Autriche.

2.2. Participants

Deux cents participants à l’étude (106 hommes et 94 femmes) ont été recrutés dans les cliniques du département de cardiologie et du département de médecine interne, division de l’endocrinologie et du métabolisme, Université médicale de Graz, Autriche, de juin 2011 à août 2014. Les participants éligibles à l’étude étaient des adultes âgés de 18 ans ou plus avec une concentration sérique de 25OHD inférieure à 75 nmol/L et une hypertension artérielle. Les femmes enceintes ou allaitantes étaient exclues ainsi que les patients présentant une hypercalcémie (calcium sérique >2,65 mmol/L), un apport régulier en vitamine D >880 UI par jour au cours des quatre dernières semaines avant l’étude, un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <15 ml/min par 1.73 m2, prise de médicaments dans le cadre d’une autre étude clinique, syndrome coronarien aigu ou événement cérébro-vasculaire au cours des deux semaines précédentes, PA systolique sur 24 heures >160 mm Hg ou <120 mm Hg, PA diastolique sur 24 heures >100 mm Hg, modification du traitement antihypertenseur (médicaments ou mode de vie) au cours des quatre semaines précédentes ou modifications prévues du traitement antihypertenseur pendant l’étude, toute maladie dont l’espérance de vie est estimée à <1 an, toute maladie aiguë cliniquement significative nécessitant un traitement médicamenteux, et chimiothérapie ou radiothérapie.

2.3. Intervention

Les participants éligibles à l’étude ont été répartis au hasard pour recevoir 2800 UI (70 μg) de cholécalciférol sous forme de sept gouttes huileuses par jour (Oleovit D3, Fresenius Kabi Austria, Graz, Autriche) ou un placebo correspondant pendant huit semaines. La dose de 2 800 UI de vitamine D par jour a été choisie parce qu’une règle empirique suggère qu’une supplémentation en vitamine D de 1 000 UI augmente les taux de 25OHD d’environ 25 nmol/L . Étant donné que la fourchette normale de 25OHD communément utilisée est de 75 à 150 nmol/L, nous concluons qu’une supplémentation de 2 800 UI par jour peut être suffisante pour augmenter le taux de 25OHD de la plupart des participants à l’étude jusqu’à la fourchette cible sans provoquer de taux de 25OHD supraphysiologiques. Cent patients ont été affectés au groupe d’intervention et 100 patients au groupe de contrôle. La randomisation a été effectuée par un logiciel basé sur le web (http://www.randomizer.at/) avec une randomisation par blocs permutés (taille des blocs de 10 et stratification selon le sexe).

2.4. Critères d’évaluation

Les principaux critères d’évaluation étaient les taux d’Hb et l’anémie. Conformément aux classifications antérieures , les concentrations d’Hb <12.5 g/dL étaient considérées comme anémiques, ce qui correspondait à la valeur seuil moyenne de la définition fondée sur le sexe de l’Organisation mondiale de la santé (<13,0 g/dL chez les hommes et <12,0 g/dL chez les femmes).

2.5. Mesures biochimiques

Les prélèvements sanguins ont été effectués le matin entre 7 et 11 heures après une nuit de jeûne. Tous les échantillons de sang ont été soit mesurés au moins quatre heures après le prélèvement sanguin, soit immédiatement conservés à -20°C jusqu’à leur analyse. La mesure de la 25OHD a été effectuée par dosage par chimioluminescence (dosage de la 25-hydroxyvitamine D IDS-iSYS ; Immunodiagnostic Systems Ltd., Boldon, UK) sur un analyseur automatisé multidisciplinaire IDS-iSYS. Les limites inférieure et supérieure de quantification étaient respectivement de 17,5 nmol/L et 312,5 nmol/L. Tous les paramètres hématologiques ont été mesurés sur un analyseur hématologique automatisé Sysmex® XE-5000 (Sysmex America, Inc., Mundelein, IL, USA). Le DFGe a été calculé selon la méthode Modification of Diet in Renal Disease . Les mesures des autres paramètres biochimiques ont été décrites ailleurs . Conformément aux données publiées, nous avons classé les niveaux de 25OHD <30 nmol/L comme déficients, 30-49,9 nmol/L comme insuffisants et 50 à 74,9 nmol/L comme limites.

2.6. Statistiques

Les variables catégorielles sont rapportées en pourcentage des observations. Les données continues normalement distribuées sont présentées sous forme de moyennes avec écart type. Nous avons utilisé le test de Kolmogorov-Smirnov pour vérifier la distribution normale des données. La distribution normale a été prise en compte lorsque les valeurs de probabilité étaient >0,05. Les variables ayant une distribution asymétrique sont présentées sous forme de médianes avec un intervalle interquartile. Les changements par rapport aux données de base sont indiqués sous forme de moyennes et d’intervalle de confiance (IC) à 95 %. Nous avons utilisé le test de McNemar et le test exact de Fisher, respectivement, pour évaluer les différences de statut anémique au sein des groupes et entre les groupes. Le test non apparié ou le test du chi carré ont été utilisés pour comparer les groupes au départ. Les variables asymétriques ont été normalisées par transformation logarithmique avant d’être utilisées dans l’analyse statistique paramétrique. L’ANCOVA avec des ajustements pour les valeurs de base a été utilisée pour tester les différences dans les variables de résultat entre le groupe vitamine D et le groupe placebo lors de la visite de suivi. Nous avons considéré les valeurs < 0,05 (bilatéral) comme statistiquement significatives. Les analyses ont été effectuées à l’aide de SPSS version 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

3. Résultats

Les caractéristiques de base des participants à l’étude sont présentées dans le tableau 1. Dans les deux groupes, les valeurs moyennes d’Hb étaient nettement supérieures au seuil d’anémie de 12,5 g/dL. Au départ, la proportion d’anémie dans les groupes vitamine D et placebo était de 9,0 % et 4,0 %, respectivement ().

En ce qui concerne les taux de 25OHD, 6,0% du groupe vitamine D et 9,0% du groupe placebo présentaient des taux insuffisants. La proportion de niveaux insuffisants de 25OHD était de 27,0% et 36,0%, respectivement. Chez les 67,0% et 55,0% restants, le statut de la vitamine D a été classé comme limite.

Sur les 200 participants, 188 ont terminé l’étude comme prévu. Le tableau 2 présente les résultats du traitement sur les paramètres biochimiques.

La 25OHD circulante a augmenté en moyenne de 35,4 nmo/L (IC 95% : 31,2 à 39,6 nmol/L) dans le groupe traité et de 8,1 nmol/L (IC 95% : 4,6 à 11,7 nmol/L) dans le groupe placebo (). Il n’y a pas eu d’effet significatif de la vitamine D sur les taux d’Hb (tableau 2). Dans les deux groupes d’étude, les taux d’Hb sont restés presque constants. De plus, le traitement à la vitamine D n’a pas influencé le statut anémique de manière significative (). En détail, le pourcentage de sujets anémiques est resté constant dans le groupe vitamine D () et n’a augmenté que légèrement dans le groupe placebo () (Figure 1). Le traitement à la vitamine D n’a eu aucun effet sur les autres paramètres hématologiques (tableau 2).

Figure 1

Proportion d’anémie chez les participants à l’essai sur l’hypertension à la vitamine D de Styrie au début et à la fin de l’étude (par groupe d’étude). Valeurs indiquées dans les résultats des groupes d’étude.

Tous les patients anémiques avaient des niveaux initiaux de 25OHD >50 nmol/L. Le traitement par la vitamine D n’a eu aucun effet sur les taux d’Hb et les autres paramètres hématologiques des patients anémiques (voir le tableau S1 dans le matériel supplémentaire disponible en ligne à l’adresse http://dx.doi.org/10.1155/2016/6836402). De plus, il n’y a pas eu d’effet de la vitamine D sur les taux d’Hb et d’autres paramètres hématologiques dans le groupe de sujets ayant des taux initiaux de 25OHD <30 nmol/L (tableau S2).

On a toutefois observé un effet significatif de la vitamine D sur les taux de PTH, avec des taux de PTH supprimés dans le groupe vitamine D (tableau 2). Le traitement par la vitamine D n’a pas influencé les taux sériques de calcium et de phosphate.

4. Discussion

Cette étude a montré qu’un supplément quotidien de vitamine D de 2800 UI pendant 8 semaines n’avait aucun effet sur les taux d’Hb ou le risque d’anémie chez les patients hypertendus avec des taux de 25OHD <75 nmol/L.

Notre étude présente plusieurs points forts. Tout d’abord, il s’agit d’un essai randomisé et contrôlé par placebo. De plus, par rapport aux études interventionnelles précédentes, nous avons pu inclure un grand nombre de patients. Ensuite, nous n’avons inclus que des patients présentant des taux de 25OHD circulants relativement bas. De plus, la dose quotidienne de vitamine D était suffisante pour augmenter les taux de 25OHD dans l’étude, en moyenne nettement au-dessus de 75 nmol/L. Cette valeur est recommandée par de nombreux endocrinologues. Cette valeur est recommandée par de nombreux endocrinologues et chercheurs en vitamine D comme étant le niveau cible inférieur pour divers résultats cliniques. Notre étude présente également certaines limites. Premièrement, la prévalence des patients anémiques au début de l’étude était faible. Deuxièmement, la durée de l’étude de 8 semaines était relativement courte, étant donné que la demi-vie des globules rouges en circulation est de 3 mois. Troisièmement, nous ne disposons pas de données sur les taux circulants de 1,25(OH)2D, qui est la forme active et hormonale de la vitamine D.

Généralement, les preuves augmentent que la 1,25(OH)2D peut stimuler l’érythropoïèse dans les cellules précurseurs des globules rouges en augmentant la sensibilité à l’EPO. En outre, la 1,25(OH)2D peut réguler à la hausse la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques . Néanmoins, nos résultats avec la vitamine D ordinaire chez les patients ayant une fonction rénale préservée ne confirment pas l’impact bénéfique sur les taux d’Hb des études précédentes avec la vitamine D activée chez les patients atteints d’IRC. Il convient toutefois de noter que chez les patients atteints d’IRC, la prévalence de l’anémie est élevée et les taux de 1,25(OH)2D circulants sont faibles. De plus, une récente méta-analyse d’essais contrôlés randomisés a démontré que, après l’administration de vitamine D ou de vitamine D activée, l’augmentation du taux de 1,25(OH)2D circulant tend à être beaucoup plus élevée chez les patients atteints d’IRC que chez les patients non atteints d’IRC. Dans notre étude, une augmentation des taux de 1,25(OH)2D circulants induite par la vitamine D peut avoir été atténuée par la suppression des taux de PTH, ce qui peut avoir contribué, au moins en partie, à l’effet nul sur les taux d’Hb.

Dans la présente étude, la prévalence des taux de 25OHD déficients était faible. De plus, il a été surprenant de constater que les 13 patients anémiques avaient tous des niveaux initiaux de 25OHD >50 nmol/L. En général, les preuves épidémiologiques suggèrent que les niveaux de 25OHD circulants sont inversement associés aux niveaux d’Hb et au risque d’anémie . Une récente méta-analyse d’études d’observation rétrospectives a montré que, par rapport aux personnes présentant des taux de 25OHD adéquats, de faibles taux de 25OHD étaient associés à un odds ratio d’anémie de 2,25 (IC à 95 % : 1,47-3,44). Le seuil pour les faibles taux de 25OHD était de 50 nmol/L dans 5 des 7 études incluses et de 75 nmol/L dans les 2 autres études. Seules les personnes sans maladie chronique ont été incluses dans cette méta-analyse. Cependant, deux grandes études menées chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires indiquent que les taux d’Hb ne sont significativement affectés que si les taux de 25OHD circulants se situent dans la fourchette de carence. Il convient également de noter que des études d’observation ont montré que la 1,25(OH)2D circulante est un meilleur prédicteur de l’anémie que la 25OHD circulante. Dans l’ensemble, les données indiquent que les patients particulièrement anémiques avec des taux de 25OHD déficients et de faibles taux de 1,25(OH)2D circulants peuvent bénéficier d’un meilleur statut en vitamine D.

5. Conclusions

En conclusion, nos données démontrent qu’un supplément quotidien de vitamine D de 2800 UI pendant 8 semaines n’augmente pas les taux d’Hb chez les patients hypertendus non anémiques avec des taux de 25OHD <75 nmol/L. Les futures études dans ce domaine devraient se concentrer sur les individus anémiques avec des taux de 25OHD déficients.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Matériels complémentaires

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