par le Dr C.H. Weaver M.D. Rédacteur médical, mis à jour le 5/2020

Les personnes qui échouent au traitement initial du lymphome de Hodgkin (LH) restent curables grâce à la chimiothérapie à haute dose (CHD) et à l’autogreffe de cellules souches (ASCT), aux cellules CAR T et aux médicaments anticancéreux de précision. Le dilemme actuel est de savoir comment utiliser au mieux ces thérapies ?

Les patients atteints de HL récidivant ou récurrent peuvent être divisés en deux grandes catégories. Les patients qui ne parviennent pas à obtenir une disparition ou une rémission complète initiale de leur cancer après un traitement complet de chimiothérapie sont appelés « échecs d’induction ». D’autres patients obtiennent une rémission complète au traitement initial et connaissent ensuite une récidive du cancer. On dit de ces patients qu’ils ont une rechute ou une récidive de HL. La rechute du HL peut survenir plusieurs mois à plusieurs années après la rémission initiale ; cependant, la majorité des rechutes surviennent dans les deux ans suivant le traitement initial. (1)

Historiquement, les patients atteints de LH récurrent étaient traités par une chimiothérapie supplémentaire utilisant des médicaments auxquels le patient n’avait pas été exposé auparavant et ou une radiothérapie. Le traitement des patients en rechute avec plusieurs cycles de chimiothérapie « de sauvetage » produit une disparition ou une rémission complète du cancer chez 30 à 40 % des patients et jusqu’à 20 % survivent sans nouvelle rechute du cancer. (1)

Dans les années 1990, il a été démontré que l’HDC et l’ASCT guérissaient plus de patients atteints de LH récurrent par rapport à la chimiothérapie conventionnelle de « sauvetage » et l’HDC est devenu le traitement standard pour la majorité des patients atteints de LH en rechute. (2,3,4)

La stratégie de base utilise des doses plus élevées de chimiothérapie, qui tuent plus de cellules cancéreuses que des doses plus faibles. Malheureusement, les doses plus élevées de thérapie utilisées pour détruire les cellules cancéreuses endommagent également les cellules normales. Les cellules normales de l’organisme les plus sensibles à la destruction par le HDC sont les cellules « souches » productrices de sang de la moelle osseuse. Pour « sauver » la moelle osseuse et accélérer la production de cellules sanguines et le rétablissement du système immunitaire, l’HDC est suivie d’une perfusion de cellules souches autologues prélevées sur le patient avant l’administration de l’HDC.

Le processus d’ASCT a été développé il y a plus de 40 ans et les personnes responsables de son avancement ont reçu le prix Nobel de médecine en 1990. Au cours des dernières décennies, la durée du séjour à l’hôpital a été réduite à une ou deux semaines et le risque associé à l’HDC et à l’ASCT et pas tellement différent de ceux de la chimiothérapie standard. (4,5)

• En savoir plus sur l’HDC & ASCT

Des chercheurs du Royal Marsden Hospital ont rapporté des données à long terme incluant 195 patients atteints de LH récurrent ayant reçu une ASCT entre 1985 et 2005. (6)

• 61% des patients ont obtenu une disparition complète du cancer.
• La survie médiane était de neuf ans.
• La survie médiane sans progression était de trois ans.
• Les survies globales à cinq et dix ans étaient respectivement de 55% et 49%.
• 10% des patients ont développé un second cancer, dont la plupart étaient des leucémies myéloïdes aiguës ou des syndromes myélodysplasiques.

Adcetris (brentuximab vedotin)

L’Adcetris est un médicament de précision contre le cancer qui cible une protéine appelée CD30, présente sur les cellules HL. L’Adcetris se fixe et pénètre dans les cellules CD30-positives où il libère le puissant médicament chimiothérapeutique monométhyl auristatin E. L’Adcetris, lorsqu’il est associé à la chimiothérapie, est devenu le traitement initial standard de la HL avancée et semble également améliorer les résultats de la HDC et de l’ASCT. (7,8,9)

L’adcetris et le traitement de sauvetage adapté à la TEP dans la HL récidivante/réfractaire

Les patients atteints de HL récidivante/réfractaire sont généralement traités avec quelques cycles de chimiothérapie avant une ASCT. Ceci est souvent réalisé avec un régime appelé ICE (ifosfamide, carboplatine, étoposide), qui est hautement toxique. La normalisation de la tomographie par émission de positons (TEP) avant la transplantation est l’un des facteurs prédictifs les plus forts du résultat après une ASCT.

Les chercheurs ont cherché à éviter l’ICE avant la transplantation en utilisant Adcetris dans le but de normaliser la TEP. Dans un petit essai, 46 patients atteints de HL en rechute/réfractaire ont reçu deux cycles d’Adcetris hebdomadaire suivis d’une imagerie TEP. Les patients dont la TEP s’est normalisée sont passés directement à l’ASCT, tandis que ceux qui ne l’ont pas fait ont reçu deux cycles d’ICE augmentée. Le taux de réponse complète était de 80% après Adcetris avec ou sans ICE, et 30% des patients ont pu éviter complètement le traitement de sauvetage par ICE et passer directement à l’ASCT. (9)

Récidive du lymphome de Hodgkin après ASCT

Bien que la majorité des patients atteints de LH récurrent soient guéris par un traitement de sauvetage initial par ASCT ou CAR T, certains patients connaissent une récidive après ces thérapies. Les options de traitement pour ces patients « réfractaires » peuvent consister en une répétition du traitement, une GCS allogénique, la participation à un essai clinique ou un nouveau traitement par chimiothérapie ou immunothérapie de sauvetage.

Le Kytruda® est un anticorps monoclonal qui aide à restaurer le système immunitaire de l’organisme dans la lutte contre le cancer. Il crée ses effets anticancéreux en bloquant une protéine spécifique utilisée par les cellules cancéreuses appelée PD-L1, pour échapper à une attaque du système immunitaire. Une fois PD-L1 bloquée, les cellules du système immunitaire sont capables d’identifier les cellules cancéreuses comme une menace et de lancer une attaque pour détruire le cancer. Keytruda® a été approuvé pour le traitement de la HL récurrente sur la base des données de 210 patients de l’essai KEYNOTE-087 et semble supérieur à Adcetris en tant que traitement de secours. (2,10)

• En savoir plus sur l’immunothérapie Keytruda

Traitement par radiothérapie du lymphome de Hodgkin récidivant

La radiothérapie peut être utilisée avec une intention curative ou palliative pour les récidives. Si les récidives sont localisées et peuvent être englobées dans un champ de rayonnement tolérable, de bons résultats peuvent être obtenus. Le plus souvent, les patients atteints de LH récurrent reçoivent des radiations pour pallier les symptômes locaux.

Stratégies pour améliorer le traitement

Les progrès réalisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin récidivant résultent du développement de schémas de chimiothérapie à haute dose, de nouvelles stratégies de traitement et de leur évaluation dans des essais cliniques. Actuellement, il existe plusieurs domaines d’exploration active visant à améliorer le traitement du lymphome de Hodgkin.

Adcetris® post-ASCT : L’utilisation d’un traitement d’entretien post ASCT avec Adcetris® retarde significativement la progression du cancer et prolonge la survie selon les résultats de l’essai clinique AETHERA.

Les médecins qui réalisent des ASCT avaient depuis longtemps émis l’hypothèse que l’administration d’un traitement ciblé après l’ASCT pourrait être utile en éradiquant toute cellule lymphomateuse résiduelle et pourrait améliorer les taux de guérison obtenus avec l’HDC et l’ASCT seuls.

L’essai clinique AETHERA a été conçu pour évaluer si Adcetris® pouvait améliorer le résultat des patients atteints de HL subissant une ASCT. Dans cet essai, 329 patients ayant obtenu une rémission ou présentant une maladie stable au moment de l’ASCT ont été traités soit par Adcetris®, soit par placebo jusqu’à 1 an après l’ASCT et ont été directement comparés.

Après l’ASCT, Adcetris® a retardé le délai de progression du cancer ; à 2 ans, 63 % des patients atteints de HL traités par le médicament ont survécu sans progression du lymphome, contre seulement 51 % des patients ayant reçu le placebo. Le délai moyen de progression du cancer était de 43 mois pour les patients traités par Adcetris® contre 24 mois pour ceux sous placebo, ce qui a entraîné une réduction de 43% du risque de progression de la maladie.

La survie globale était similaire dans les deux groupes à 2 ans sur la base d’une analyse intermédiaire, et cela est très probablement dû au fait que les patients traités par placebo ont pu traverser et recevoir Adcetris® lorsque leur HL a progressé. (8)

Les cellules TCAR : L’utilisation des propres cellules immunitaires d’un patient pour combattre le cancer par une technique appelée thérapie CART, s’avère être une approche thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains lymphomes. En savoir plus sur les CAR T ici :

Nouveaux régimes de chimiothérapie : Le développement de nouveaux schémas thérapeutiques de chimiothérapie multi-drogues qui intègrent des thérapies anticancéreuses nouvelles ou supplémentaires à utiliser comme traitement est un domaine actif de la recherche clinique menée dans le cadre d’essais cliniques de phase II chez des patients atteints de lymphome en rechute ou récurrent.

1. Traitement du lymphome hodgkinien chez l’adulte (PDQ®)-Version pour les professionnels de la santé
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al : Chimiothérapie séquentielle à haute dose et autogreffe de cellules progénitrices du sang périphérique chez les patients atteints de lymphome hodgkinien réfractaire et/ou récidivant : une étude multicentrique de l’intergruppo Italiano Linfomi montrant une survie sans maladie prolongée chez les patients traités à la première récidive. Cancer 97 (11) : 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al : Chimiothérapie conventionnelle agressive comparée à une chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour la maladie de Hodgkin chimiosensible récidivante : un essai randomisé. Lancet 359 (9323) : 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al : Chimiothérapie à haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches pour les patients atteints de lymphome de Hodgkin récidivant/réfractaire. Cochrane Database Syst Rev 6 : CD009411, 2013.
5. Chimiothérapie à haute dose et perfusion de cellules souches du sang périphérique chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien : Résultats du traitement ambulatoire dans les centres anticancéreux communautaires
6. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Résultat à long terme de l’autogreffe de cellules souches dans le lymphome de Hodgkin récidivant ou réfractaire. Annales d’oncologie. 2008;19:1312-1319.
7. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera Trial : Résultats d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de Brentuximab Vedotin dans le traitement des patients à risque de progression après une greffe de cellules souches autologues pour un lymphome de Hodgkin. Présenté lors de la 56e réunion annuelle de la Société américaine d’hématologie, du 6 au 9 décembre 2014. Résumé 673.
8. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin comme traitement de consolidation après une autogreffe de cellules souches chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin à risque de rechute ou de progression (AETHERA) : un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. The Lancet . 18 mars 2015.
9. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al : Traitement de sauvetage séquentiel adapté à la TEP avec brentuximab vedotin et ICE augmenté pour les patients éligibles à une transplantation avec un lymphome de Hodgkin récidivant et réfractaire. 9e Symposium international sur le lymphome de Hodgkin. Résumé T128. Présenté le 15 octobre 2013.
10. KEYNOTE-204 : Étude randomisée, ouverte, de phase III du pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) dans le lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire (R/R cHL).

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