Caractéristiques cliniques : Le trouble du spectre de Zellweger (TSZ) est un continuum phénotypique allant de sévère à léger. Alors que des phénotypes individuels (par exemple, le syndrome de Zellweger , l’adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie de Refsum infantile ) ont été décrits dans le passé avant que les bases biochimiques et moléculaires de ce spectre ne soient entièrement déterminées, le terme « ZSD » est maintenant utilisé pour désigner tous les individus présentant un défaut dans l’un des gènes ZSD-PEX, quel que soit le phénotype.
Les individus atteints de ZSD font généralement l’objet d’une attention clinique au cours de la période néonatale ou plus tard dans l’enfance. Les nouveau-nés atteints sont hypotoniques et se nourrissent mal. Ils présentent un faciès particulier, des malformations congénitales (défauts de migration neuronale associés à des crises d’épilepsie d’apparition néonatale, kystes rénaux et pointillés osseux de la rotule et des os longs) et une maladie hépatique qui peut être grave. Les nourrissons atteints de ZSD sévère présentent une déficience importante et meurent généralement au cours de la première année de vie, n’ayant généralement fait aucun progrès en matière de développement.
Les individus atteints de ZSD intermédiaire/légère ne présentent pas de malformations congénitales, mais plutôt un dysfonctionnement progressif des peroxysomes se manifestant de manière variable par une perte sensorielle (secondaire à une dystrophie rétinienne et à une perte auditive neurosensorielle), une atteinte neurologique (ataxie, polyneuropathie et leucodystrophie), un dysfonctionnement hépatique, une insuffisance surrénalienne et des calculs d’oxalate rénal. Si l’hypotonie et les retards de développement sont typiques, l’intellect peut être normal. Certains présentent une ostéopénie ; presque tous ont une ameleogenesis imperfecta au niveau des dents secondaires.
Diagnostic/épreuves : Le diagnostic de ZSD est établi chez un proband présentant les résultats cliniques et biochimiques suggestifs ci-dessus par l’identification de variants pathogènes bialéliques dans l’un des 13 gènes ZSD-PEX connus. Un variant PEX6, p.Arg860Trp, a été associé à la ZSD à l’état hétérozygote en raison d’un déséquilibre d’expression allélique dépendant du fond allélique.
Prise en charge : Traitement des manifestations : L’accent est mis sur le traitement symptomatique et peut inclure une gastrostomie pour fournir des calories adéquates, des prothèses auditives, l’ablation de la cataracte, des lunettes pour corriger les erreurs de réfraction, une supplémentation en vitamines liposolubles et une supplémentation en acide cholique ; les varices peuvent être traitées par des thérapies sclérosantes ; des médicaments antiépileptiques, des services d’intervention précoce pour le retard de développement et la déficience intellectuelle ; un traitement de substitution surrénalien ; une supplémentation en vitamine D et la prise en compte des bisphosphonates pour l’ostéopénie ; un traitement selon le dentiste pour l’amélogénèse imparfaite. Le traitement de soutien pour les calculs d’oxalate rénal comprend l’hydratation, la lithotripsie et l’intervention chirurgicale. Des vaccins annuels contre la grippe et le virus respiratoire syncytial doivent être fournis.
Surveillance : La croissance et la nutrition doivent être évaluées à chaque visite. Évaluations audiologiques et ophtalmologiques annuelles ; surveillance annuelle de la fonction hépatique et des facteurs de coagulation, et échographie et/ou fibroscan pour évaluer l’architecture du foie ; surveillance des changements dans l’activité convulsive ; IRM de la tête pour évaluer les changements de la substance blanche pouvant expliquer les changements dans les capacités cognitives et/ou motrices ; surveillance des progrès du développement et des besoins éducatifs ; taux d’ACTH et de cortisol à l’âge d’un an et chaque année par la suite. Examens dentaires tous les six mois. Rapport annuel oxalate/créatinine dans l’urine avec prise en compte de l’imagerie rénale lors de l’imagerie hépatique. Évaluation des besoins de la famille à chaque visite.
Conseil génétique : La ZSD est typiquement héritée de manière autosomique récessive (un variant de PEX6, p.Arg860Trp, a été associé à la ZSD à l’état hétérozygote). Au moment de la conception, chaque membre de la fratrie d’un individu présentant des variantes pathogènes bialéliques causant la ZSD a 25 % de chances d’être affecté, 50 % de chances d’être un porteur asymptomatique et 25 % de chances de ne pas être affecté et de ne pas être porteur. Le test de portage pour les parents à risque est possible si les variants pathogènes ont été identifiés chez un membre de la famille atteint. Le test prénatal pour une grossesse à risque accru est possible par un test ADN si les deux variants pathogènes liés à la ZSD ont été identifiés chez un membre de la famille affecté, ou par un test biochimique si les défauts biochimiques ont été confirmés dans des fibroblastes cultivés provenant d’un membre de la famille affecté.