« Nous avons découvert qu’une dose beaucoup plus faible du médicament que celle utilisée dans les essais oncologiques est bien tolérée et qu’il existe des indications initiales, bien que non confirmées, que le médicament a un effet bénéfique sur les symptômes du syndrome de Proteus », a déclaré Leslie Biesecker, M.D., chef de la NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch et auteur correspondant de l’étude. Le Dr Biesecker et ses collègues ont découvert la variante du gène responsable du syndrome de Proteus en 2011. « Les résultats étaient si encourageants que nous avons mis fin à l’étude de manière anticipée, afin de pouvoir commencer la suivante pour déterminer le potentiel du miransertib dans le traitement de ce trouble dévastateur et hautement létal. »

Le syndrome de Proteus est causé par une variation spontanée (non héritée) du gène AKT1 qui altère la capacité des cellules affectées à réguler leur propre croissance et leur mort. Le mosaïcisme, présent uniquement dans certaines parties du corps du patient, peut entraîner une croissance anormale, voire énorme, de ces parties du corps, notamment de la peau, des os, des tissus graisseux et des vaisseaux sanguins. Cette croissance excessive irrégulière s’aggrave avec l’âge et augmente la susceptibilité des patients aux tumeurs. Certains symptômes peuvent être pris en charge par la chirurgie, mais il n’existe aucun traitement efficace pour cette maladie. Lorsqu’elles atteignent leur 23e année, 25 % des personnes atteintes du syndrome de Protée meurent. Certains chercheurs pensent que Joseph Merrick, connu sous le nom d’Elephant Man, a pu souffrir du syndrome de Protée. Il affecte moins de 500 individus dans le monde.

L’équipe a décidé de tester le miransertib parce que le médicament a été développé à l’origine pour traiter les cancers qui étaient activés par une variante du gène AKT1, la même voie génétique affectée dans le syndrome de Protée. L’objectif de la nouvelle étude en utilisant le médicament était très différent de son utilisation dans le traitement du cancer. Dans le cas du cancer, l’objectif est d’éliminer toutes les cellules cancéreuses du patient. Chez les patients atteints du syndrome de Proteus, les cellules mutées peuvent être si nombreuses que leur élimination entraînerait la mort de la plupart ou de la totalité des cellules des organes et des tissus affectés.

Lire les résultats :
Étude pharmacodynamique du Miransertib chez les personnes atteintes du syndrome de Proteus

Donc, les chercheurs ont dû marcher sur une ligne fine : réduire l’activation de la variante du gène AKT1 tout en préservant à la fois les cellules affectées et la capacité des cellules mutantes et normales à faire le travail qu’elles sont censées faire via la voie AKT. L’étude était d’autant plus difficile que le syndrome de Proteus se manifeste chez les bébés entre 18 et 36 mois, la surcroissance des tissus se produisant entre ce moment et la fin de l’adolescence. Le traitement idéal devrait commencer lorsque les patients sont très jeunes et être maintenu jusqu’à l’âge adulte, voire plus longtemps. Les médicaments anticancéreux sont généralement évalués pour des études à court terme sur le cancer chez les adultes plutôt que pour une utilisation à long terme et bien tolérée chez les patients pédiatriques. Cet essai a commencé à tendre vers ce traitement idéal en utilisant le médicament chez des enfants plus âgés pendant un an. Les futurs essais devront le tester chez des enfants encore plus jeunes pendant plusieurs années.

Six patients – trois adultes et trois enfants – se sont inscrits à l’étude. Les adultes ont été inscrits en premier lieu pour des raisons de sécurité, car le miransertib n’avait jamais été utilisé auparavant chez les enfants. Les participants ont reçu 5 mg du médicament une fois par jour pendant un an. Dans l’ensemble, les effets secondaires du régime ont été bien tolérés.

L’une des caractéristiques du syndrome de Proteus sur laquelle les chercheurs se sont penchés est le nævus cérébriforme du tissu conjonctif (NTC), qui est une excroissance massive et défigurante de la peau, généralement sur la plante des pieds. Ces lésions peuvent causer des douleurs aux patients et rendre difficile la marche et la recherche de chaussures adaptées. Elles peuvent également augmenter la sensibilité des patients aux infections.

« Le plus frappant dans les résultats rapportés par les patients, c’est que le CCTN de deux d’entre eux n’a pas seulement cessé de croître, il a semblé rétrécir », a déclaré le Dr Biesecker. « Nous sommes enthousiasmés par la prochaine étape de cette recherche, qui inclura un groupe plus important de 15 à 20 patients. Notre objectif est d’essayer de confirmer la découverte de l’amélioration du CCTN et d’explorer plusieurs autres avantages potentiels du traitement. Je travaille sur ce sujet depuis plus de 20 ans, c’est donc gratifiant d’atteindre le point où nous pouvons aider les patients qui nous ont tant aidés. »

La communauté des patients est également reconnaissante. « Les essais de recherche sur le miransertib donnent à nos familles l’espoir que certaines des complications auxquelles sont confrontées les personnes atteintes du syndrome de Proteus pourraient un jour appartenir au passé », a déclaré Kim Hoag-Green, directrice exécutive de la Fondation du syndrome de Proteus. « Nous sommes extrêmement reconnaissants au Dr Biesecker et à son équipe pour leur dévouement à trouver la cause du syndrome de Proteus et, maintenant, pour leur détermination à trouver des traitements pour les complications dévastatrices qui accompagnent la maladie. »