O tumor na amígdala do homem era do tamanho de um ovo; inchou-lhe do pescoço e obscureceu tanto da garganta que mal conseguia engolir. Emaciado e fraco, ninguém tinha muita esperança de que ele sobrevivesse. Injectá-lo deliberadamente com bactérias que lhe causariam bolhas na pele e a sua temperatura subiria, poderia, portanto, ter soado como uma forma cruel de tortura. Mas William Coley, o cirurgião que brandia a seringa, esperava que isso provasse a sua salvação. De facto, nos meses que se seguiram à injecção em Maio de 1891, o tumor do paciente começou a decompor-se, e em Outubro já não existia.1 O homem viveu mais oito anos antes de o cancro ter recaído e acabou por matá-lo.

Esta foi uma das primeiras provas de que estimular o sistema imunitário – neste caso, desencadeando uma infecção – poderia fazer regredir os cancros. Nos anos que se seguiram, Coley aperfeiçoou a sua técnica e alegou curar muitos mais pacientes, embora outros tenham lutado para replicar os seus resultados e após a sua morte em 1936, as toxinas de Coley foram sendo gradualmente esquecidas. Hoje, no entanto, a ideia de aproveitar o sistema imunitário para combater o cancro está de novo firmemente na ordem do dia. Uma série de ensaios bem sucedidos envolvendo medicamentos baseados na imunidade, chamados bloqueadores ou inibidores de controlo – para não mencionar a recuperação do ex-presidente dos EUA Jimmy Carter do melanoma – fez disparar o investimento da empresa farmacêutica no campo. A imunoterapia está também no centro da iniciativa recentemente lançada “Cancer MoonShot” nos EUA, cujo objectivo é encontrar uma cura baseada em vacinas para o cancro até 2020.

Um inimigo que muda de forma

Tal excitação é justificada? A história diz-nos que o cancro é um inimigo que muda de forma, e as terapias moleculares – anteriormente hipotéticas como uma bala de prata para o cancro – têm tido menos sucesso do que muitos tinham inicialmente esperado. No entanto, há várias razões para pensar que as terapias baseadas na imunidade podem fazer melhor. A primeira é a memória imunológica, o que significa que uma vez que as células do sistema imunitário estejam envolvidas no combate a um tumor, devem continuar a fazê-lo – mesmo que o cancro desapareça e depois regresse numa data posterior. O sistema imunitário é também capaz de se adaptar às mudanças nos seus inimigos através de fenómenos como a propagação de epitopos, nos quais as células imunitárias se diversificam para atacar múltiplos alvos, bem como aquele com que começaram. “Isto significa que mesmo que as células tumorais evoluam e surjam subclones, pode ser possível que a resposta imunitária continue a reconhecê-las”, diz Peter Johnson, Professor de Oncologia Médica na Universidade de Southampton e Clínico Chefe da Investigação do Cancro do Reino Unido. “O aparecimento de resistência é um problema para as terapias moleculares”

Interesse moderno no aproveitamento do sistema imunitário tem vindo a crescer desde os anos 80, quando experiências em ratos revelaram que era possível imunizá-los contra o desenvolvimento de um tipo particular de tumor, se as células cancerígenas fossem primeiro mutagenizadas, expondo-as a radiação ou produtos químicos.2 Antes disso, muitos cientistas tinham assumido que as células cancerígenas eram demasiado semelhantes às nossas próprias células para que o sistema imunitário as reconhecesse. Uma das principais questões parece estar a transformar este reconhecimento inicial das células cancerígenas num ataque imunitário completo contra elas.

O aumento de anticorpos monoclonais

Um ponto de viragem importante foi o desenvolvimento de anticorpos monoclonais, que podem ser levantados contra uma proteína de interesse e depois fabricados em grandes quantidades. Um dos primeiros anticorpos monoclonais disponíveis foi o rituximab, que se liga a uma molécula chamada CD20 na superfície das células imunitárias chamadas células B e as destrói. Uma vez que as células B disfuncionais são a causa de muitos linfomas e leucemias, é uma excelente forma de as remover do corpo. “Desde o momento em que o rituximab foi introduzido como um tratamento generalizado para linfomas, assistimos a uma queda nas taxas de mortalidade”, diz Johnson. Outros anticorpos monoclonais para tratar uma variedade de cancros seguiram-se rapidamente, incluindo o trastuzumab (Herceptina) e o bevacizumab (Avastin). Contudo, a mudança realmente grande no campo – e a que actualmente gera toda a excitação – foi a utilização de anticorpos para atingir, não as células tumorais em si, mas os próprios processos de controlo do sistema imunitário.

Desactivar os travões

Devido ao seu poder destrutivo, o sistema imunitário desenvolveu todo um repertório de processos regulamentares para assegurar que o seu pleno poder só é desencadeado nas circunstâncias apropriadas. “É um pouco como conduzir um carro com um pé no acelerador e outro no travão ao mesmo tempo; existem todas estas verificações e equilíbrios, o que significa que a resposta imunitária pode aumentar ou diminuir de forma controlada”, diz o Dr. John Maher, Clinical Senior Lecturer in Immunology at King’s College London.

Muitas destas interacções tomam a forma de apertos de mão moleculares entre proteínas nas superfícies de diferentes células imunitárias – ou mesmo no próprio tumor. Por exemplo, as células T possuem uma proteína chamada PD-1 na sua superfície, que interage com uma proteína diferente que algumas células tumorais produzem em abundância chamada PD-L1. Quando este aperto de mão ocorre, é aplicado um travão às células T, encorajando-as a manter o fogo, em vez de atacar o tumor.

Pembrolizumab – a droga a que Jimmy Carter atribui a sua recuperação do melanoma – é referida como um bloqueador de ponto de controlo. Liga-se e bloqueia o PD-1, retirando eficazmente os travões das células T e permitindo-lhes montar uma resposta anti-cancerígena eficaz.

Atraso apenas ligeiramente atrás dos bloqueadores dos pontos de controlo em termos de desenvolvimento são anticorpos concebidos para ligar respostas imunitárias específicas, tais como os que visam o CD40 em células anti-cancerígenas (APCs). Os APCs são responsáveis por mostrar às células T as proteínas específicas (chamadas antigénios) contra as quais devem reagir, dando assim início às respostas imunitárias; os anticorpos que se ligam aos CD40 parecem activar os APCs.

No entanto, tais terapias baseadas em anticorpos não são uma panaceia. Tomem bloqueadores de pontos de controlo: parecem ser mais eficazes em cancros que têm uma carga mutacional elevada (ou seja, muitas alterações no ADN) – coisas como o cancro da pele ou do pulmão que surgem frequentemente na sequência de danos causados por luz UV ou carcinogéneos – mas mesmo assim, apenas cerca de 20-30% das pessoas respondem a eles. “A triste realidade é que os bloqueadores de pontos de controlo não funcionam para a maioria dos doentes, e por isso ainda há uma enorme necessidade não satisfeita de abordagens adicionais”, diz Maher.

Uma resposta combinada

Uma dessas abordagens envolve um redesenho fundamental das células T. Uma vez postas em movimento, as células T são altamente eficazes para matar o cancro, mas os tumores desenvolveram muitas formas de se esconderem deles. Os anticorpos, por outro lado, são extremamente bons na localização de tumores, mas não tão bons em destruí-los. As células T quiméricas receptoras de antigénios (CAR) são híbridos dos dois: Células T que os investigadores extraíram do sangue de um doente e emitiram as instruções genéticas para fazer anticorpos de caça ao cancro, bem como o seu habitual receptor de células T. Algumas delas contêm também elementos de sinalização adicionais, que amplificam a resposta da célula T assim que esta se liga ao seu alvo. Estas células T CAR são então injectadas de volta no paciente e deixadas a fazer o seu trabalho.

Escolher o alvo molecular certo é crucial: enganar-se, e as células T começarão a atacar tecido saudável. Mas encontrar alvos que só são expressos em células cancerosas é difícil, porque as células cancerosas derivam do nosso próprio tecido. A maior história de sucesso até à data envolve células CAR T concebidas para reconhecer uma molécula chamada CD19, que é expressa tanto em células B malignas como em células B saudáveis. Um estudo piloto de três pacientes com leucemia linfoblástica crónica avançada que foram injectados com estas células demonstrou que poderiam de facto caçar e destruir os seus alvos – e gerar uma população de células de memória que poderiam potencialmente destruir células cancerosas se regressassem.3 Contudo, há um senão: também destroem células B saudáveis. Isso não é um problema assim, porque podemos replicar a sua função principal dando aos doentes terapia de substituição de anticorpos; contudo, isto não seria tão fácil com tumores que afectam outros tecidos, tais como o fígado ou o cérebro.

Limitações do alvo

“O Santo Graal para células T de CAR é a identificação de moléculas alvo que são expressas numa proporção considerável de tumores ou leucemias, e não podem ser detectadas na superfície de células saudáveis”, diz Maher. “Mas essa é uma lista muito, muito curta”. Outro obstáculo potencial enfrentado pelos investigadores que desenvolvem células T da CAR é a possibilidade de as células cancerosas se mutarem, para que deixem de exprimir o alvo da célula T. Numa tentativa de combater isto, o grupo de Maher está a desenvolver células T que irão reconhecer um grupo inteiro de proteínas chamado família ErbB, que está implicado em vários cancros diferentes. “Trata-se de uma colecção de oito alvos diferentes, o que torna difícil para o tumor apenas eliminar um deles”, diz Maher. As proteínas ErbB são também produzidas por células saudáveis, mas Maher está a contornar isto injectando as células T directamente no tumor em vez de no sangue. A sua equipa está actualmente a realizar um estudo de segurança em doentes terminais com cancro da cabeça e do pescoço. Não há dúvida de que as células T da CAR são um meio extraordinariamente inteligente de manipular o sistema imunitário, mas se alguma vez se tornarão uma terapia oncológica normal é menos certo. “Estamos a assistir a uma eficácia tremenda na leucemia linfoblástica aguda, que tem causado muita excitação”, diz Maher. “No entanto, este é um tratamento muito tóxico”.

Medidas preventivas

A engenharia das células imunitárias de pacientes individuais é também extremamente trabalhosa, e portanto dispendiosa. Muito melhor seria encontrar uma forma de evitar o desenvolvimento de cancros em primeiro lugar. Por um lado, é mais fácil montar uma resposta imunitária contra um tumor quando este está na sua infância, antes de ter crescido um tecido de suporte chamado estroma, que o protege em grande parte do sistema imunitário. “Os tumores sólidos erguem uma parede enorme à sua volta à medida que crescem”, diz Maher.

Já existe uma vacina preventiva contra o cancro. A vacina contra o HPV visa proteínas fabricadas pelo vírus do papiloma humano – a principal causa do cancro do colo do útero em todo o mundo. Outros vírus, incluindo Epstein-Barr e hepatite B estão também associados a certos cancros, mas a maioria desenvolve-se como resultado de mutações genéticas, o que torna um pouco mais difícil encontrar um alvo vacinal. “A dificuldade é que se não houver vírus, não há nada de estranho para o sistema imunitário reconhecer”, diz o Professor Roy Bicknell, Chefe do Grupo de Investigação do Cancro do Reino Unido sobre Angiogénese na Universidade de Birmingham.

História diz-nos que o cancro é um inimigo que muda de forma, e as terapias moleculares têm tido menos sucesso do que muitos esperavam inicialmente

Uma abordagem poderia ser pegar nas proteínas mutantes que impulsionam o crescimento das células cancerosas, tais como a proteína KRAS, que está implicada em 95% dos cancros pancreáticos. Mas tais proteínas são frequentemente encontradas no citoplasma das células, em vez de na sua superfície. As células imunes ainda podem montar uma resposta a elas, mas será contra pequenos fragmentos da proteína, e não contra o todo. Isto significa visar as células T, em vez de células B produtoras de anticorpos, como fazem as vacinas convencionais. “As células T podem ver pequenas alterações proteicas dentro da célula; os anticorpos só vêem uma proteína inteira”, explica a Professora Elizabeth Jaffee, Directora Adjunta do Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, EUA.

Ela está a desenvolver uma vacina preventiva contra o cancro baseada em Listeria , uma bactéria que cresce e se reproduz no interior de células humanas, utilizando-a para fornecer proteínas como o KRAS mutado às células antifúngicas que mostram fragmentos de proteínas às células T. Este tipo de abordagem pode funcionar para cancros fortemente associados a uma mutação específica, tal como o cancro pancreático. Mas para muitos cancros é muito mais difícil adivinhar qual poderá ser a mutação, por isso é pouco provável que resulte numa vacina universal contra o cancro.

Atacando o sistema de apoio

Mas isso pode ainda ser possível. Em vez de adivinhar que mutações poderão um dia surgir no corpo e de vacinar contra elas, Roy Bicknell está em vez disso a concentrar os seus esforços em algo de que todos os tumores sólidos precisam para crescer: um fornecimento de sangue. “Sabemos que os vasos sanguíneos dos tumores são estrutural e geneticamente muito diferentes dos dos tecidos saudáveis”, diz ele. Por exemplo, ele identificou quatro proteínas que são altamente expressas nos vasos sanguíneos de tumores sólidos. As mesmas proteínas são também produzidas por embriões humanos quando estão a estabelecer um sistema vascular pela primeira vez, mas não parecem ser produzidas por adultos saudáveis. “Isso significa potencialmente que podemos atacá-los”, diz Bicknell.

A sua equipa tem vindo a desenvolver células CAR T contra uma destas proteínas, chamada CLEC14a. Mas também está a trabalhar numa vacina preventiva que pode destruir quaisquer vasos sanguíneos que um tumor calouro comece a crescer, parando-o assim no seu rasto. Até agora eles têm demonstrado que isto é possível em ratos.4 “Temos demonstrado que se vacinarmos ratos contra os vasos cancerígenos, obtemos um forte efeito anti-tumor”, diz Bicknell.

O verdadeiro desafio com isto, e outras vacinas preventivas contra o cancro, será provar que funcionam em humanos. A maioria dos cancros leva décadas a desenvolver-se; se vacinou os indivíduos agora, teria de esperar muito tempo para descobrir se a vacina tinha realmente prevenido algum cancros.

Desafio da lua

Descrever o objectivo de curar o cancro com o sistema imunitário como uma “lua” é um eufemismo. Os desafios são múltiplos, e se alguma vez tivermos sucesso é provável que seja o resultado de uma combinação de abordagens – nem todas imunológicas – em vez de uma única. Mas William Coley estava certo sobre uma coisa: dado o estímulo correcto, os nossos corpos têm a capacidade de rejeitar o cancro. Só temos de aprender a sequência intrincada de botões que precisam de ser premidos.

Este artigo foi escrito por Linda Geddes como parte do relatório do BSI ’60 anos de imunologia: passado, presente e futuro’. Este artigo está licenciado sob Creative Commons Attribution-NoDerivative Licence (CC BY-ND 4.0). Poderão ser necessárias permissões adicionais dos proprietários de licenças de imagem.