h2>5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapeuta: M01AH Coxibs.
h3>Mecanismo de acção. Acredita-se que o mecanismo de acção do celecoxib se deva à inibição da síntese da prostaglandina, principalmente pela inibição da COX-2.
h3>Efeitos farmacodinâmicos. Celecoxib é um inibidor específico do COX-2, um membro de uma classe maior de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), que exibe actividades anti-inflamatórias, analgésicas, e antipiréticas em modelos animais. Em concentrações terapêuticas no celecoxib humano não inibe o COX-1. A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e acumulação de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. Nos modelos animais, o celecoxib actua como agente anti-inflamatório, analgésico e antipirético, bloqueando a produção de prostanóides inflamatórios através da inibição do COX-2. Em modelos animais, o celecoxib reduziu a incidência e multiplicidade de tumores.
Estudos in vivo e ex vivo mostram que o celecoxib tem uma afinidade muito baixa com a enzima COX-1 expressa constitutivamente. Consequentemente, em doses terapêuticas, o celecoxib não tem qualquer efeito nos prostanóides sintetizados pela activação da COX-1, não interferindo assim com os processos fisiológicos normais relacionados com a COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago, intestino e plaquetas.
h3>Osteoartrite (OA).O Celebrex demonstrou uma redução significativa da dor articular em comparação com o placebo. O Celebrex foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de OA do joelho e da anca em aproximadamente 4.200 pacientes em ensaios clínicos controlados por placebo e activos com duração até 12 semanas. Em pacientes com AIO, o tratamento com Celebrex 100 mg BD ou 200 mg OD resultou na melhoria do índice de osteoartrite WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em AIO. Em três estudos de 12 semanas de dor que acompanharam a erupção de OA, as doses Celebrex de 100 mg BD ou 200 mg BD proporcionaram uma redução significativa da dor nas 24-48 horas seguintes ao início da dosagem. Nas doses de 100 mg BD ou 200 mg BD, a eficácia do Celebrex demonstrou ser semelhante à do naproxen 500 mg BD. Doses de 200 mg BD não proporcionaram nenhum benefício adicional acima do verificado com 100 mg BD. Uma dose diária total de 200 mg demonstrou ser igualmente eficaz quer administrada como 100 mg BD ou 200 mg OD.
h3>Artrose Reumatóide (AR). Celebrex demonstrou uma redução significativa nas tendinites/ dor articulares e inchaço das articulações em comparação com o placebo. O Celebrex foi avaliado para tratamento dos sinais e sintomas da AR em aproximadamente 2100 pacientes em ensaios clínicos controlados por placebo e activos até 24 semanas de duração. O Celebrex demonstrou ser superior ao placebo nestes estudos, utilizando o American College of Rheumatology 20 (ACR20) Responder Index, um composto de medidas clínicas, laboratoriais, e funcionais na AR. As doses de Celebrex de 100 mg BD e 200 mg BD eram semelhantes em eficácia e ambas eram comparáveis a naproxen 500 mg BD.
Embora Celebrex 100 mg BD e 200 mg BD proporcionassem uma eficácia global semelhante, alguns pacientes tiraram benefícios adicionais da dose de 200 mg BD. As doses de 400 mg de BD não proporcionaram nenhum benefício adicional acima do observado com 100 mg – 200 mg BD.
h3> espondilite anquilosante (AS). Celebrex foi investigado em 896 pacientes em placebo e ensaios clínicos controlados activamente (diclofenaco, naproxeno ou cetoprofeno) de 6 semanas (um ensaio) e 12 semanas (três ensaios) de duração para o tratamento sintomático do AS. Em doses de 100 mg BD, 200 mg OD, e 400 mg OD, Celebrex foi estatisticamente superior ao placebo para todas as medidas de eficácia, incluindo a intensidade global da dor, a actividade global da doença e a deficiência funcional. Em dois estudos de 12 semanas de celecoxib a 200 mg de dose diária total e 400 mg de dose diária total, foi demonstrada a não-inferioridade em relação ao diclofenaco 150 mg de dose diária total para a intensidade global da dor. Os resultados para a intensidade global da dor são apresentados na Tabela 4.
h3>Dysmenorrhoea. A eficácia analgésica do celecoxib 400 mg para o tratamento da dismenorreia primária foi estabelecida em estudos replicados, em dose única, controlados, onde as medidas primárias de eficácia foram a Diferença de Intensidade da Dor Soma para as primeiras 8 horas (SPID8) e a soma dos escores de alívio da dor para as primeiras 8 horas (TOTPAR8). Uma medida secundária de eficácia foi o Time to Onset of Analgesia. Naproxen sódio 550 mg foi incluído num terceiro braço destes estudos para comparação contra placebo.
Na base das medidas primárias de eficácia, os Estudos 129 e 130 mostram que o celecoxib é significativamente superior ao placebo no tratamento da dismenorreia primária. No Estudo 129, a mediana do Tempo para o início da analgesia para o celecoxib foi significativamente mais curta do que a observada para o placebo. No Estudo 130, a mediana do Tempo para o início da analgesia para celecoxib foi significativamente mais curta do que a observada para o placebo, mas a diferença não foi significativa. Ver Tabela 5.
Cirurgia dentária.
A eficácia analgésica do Celebrex foi demonstrada em cinco estudos de pacientes com dores pós-operatórias, um modelo de dor bem validado. Nestes estudos, foram avaliados 1130 pacientes, incluindo mais de 360 em doses únicas de 100 mg ou 200 mg. Estas doses mostraram uma actividade analgésica iniciada em 45 minutos e continuando durante aproximadamente 8 horas.
No estudo comparativo controlado por placebo com aspirina (650 mg), celecoxib 100 mg forneceu um alívio da dor estatisticamente significativo e uma redução na intensidade da dor em comparação com placebo. Embora o tempo para o início do alívio da dor tenha sido de 0,6 horas para a aspirina e 1,0 horas para o Celebrex, uma maior proporção do grupo Celebrex completou o estudo sem medicação de resgate.
Quatro outros estudos de dose única comparados com Celebrex com placebo e ibuprofeno (400 mg) ou naproxeno de sódio (550 mg). Todos os agentes activos eram estatisticamente superiores ao placebo. O tempo médio para o início do alívio perceptível da dor com Celebrex 100 mg foi de 45 e 39 mins; Celebrex 200 mg 38, 30, 44 e 40 mins; ibuprofeno 33 e 28 mins, naproxen sódio 24 e 36 mins.
h3>Pós-cirurgia. A eficácia do Celebrex para utilização em pós-operatório de dor aguda foi demonstrada em três estudos fulcrais; todos foram ensaios aleatórios, duplamente cegos e controlados com placebo. Dois dos estudos tiveram uma duração de 3 dias e o terceiro estudo teve uma duração de 5 dias após a cirurgia. Todos os três estudos utilizaram uma pontuação de 11 pontos para análise da dor.
O primeiro estudo foi realizado em 120 pacientes submetidos a grandes cirurgias plásticas, por exemplo, aumento dos seios, procedimento de abdominoplastia. As pacientes receberam Celebrex como dose inicial de 400 mg pós operatória, depois 200 mg BD durante 3 dias (40 pacientes) ou 400 mg 30-90 minutos antes da cirurgia, depois 200 mg BD durante 3 dias; as restantes 40 pacientes receberam placebo. A variável primária “uso de analgesia opióide” foi significativamente menor nos grupos pós-operatório e perioperatório em comparação com o grupo placebo nos 3 dias pós-operatórios (18 mg e 23 mg vs. 68 mg; 5 mg e 13 mg vs. 40 mg; 3 mg e 3 mg vs. 32 mg respectivamente, p < 0,05) como foram os escores médios de dor. Como resultado, os escores de dor foram relativamente baixos, sendo a maior diferença (aproximadamente 1,75) a 4 h e 24 h.
O segundo estudo foi realizado em 77 pacientes submetidos a cirurgia laparoscópica. Os pacientes receberam ou placebo (38) ou 400 mg/dia Celebrex (39) administrados inicialmente na sala de recuperação e depois continuaram como 200 mg BD durante 3 dias pós-cirurgia. A variável primária foi o tempo para retomar a dieta normal (3 ± 2 dias vs. 2 ± 2 dias), o intestino (3 ± 2 dias vs. 2 ± 1 dias) e as actividades físicas (6 ± 3 dias vs. 4 ± 2 dias); estes dois últimos foram significativamente e clinicamente diferentes. Os efeitos na gestão da dor foram avaliados pela pontuação de dor e pelos requisitos de analgesia de resgate. As pontuações da dor no primeiro, segundo e terceiro dias foram significativamente inferiores no grupo celecoxib vs. placebo (diferenças às 24 h, 48 h e 72 h = 2, 2 e 1). As percentagens correspondentes de pacientes que necessitaram de analgesia de resgate foram significativamente mais baixas (21, 15, 12% vs. 30, 29, 27% às 24, 48 e 72 h).
O terceiro estudo foi realizado para avaliar a gestão da dor após a amigdalectomia. Trinta e nove doentes receberam Celebrex 200 mg, 39 receberam placebo e 37 receberam cetoprofeno 100 mg. Este foi inicialmente pré-operatório e depois BD durante 5 dias e depois, conforme necessário. O principal parâmetro de resultado foi o consumo de analgésico de resgate durante as primeiras 24 h após a cirurgia. Todos os pacientes do grupo Celebrex, 32 de 37 (86%) no grupo do cetoprofeno (p = 0,024, Celebrex vs. cetoprofeno) e 37 de 39 (95%) no grupo do placebo receberam oxicodona para analgesia de resgate durante as primeiras 4 h após a cirurgia. No grupo Celebrex, o tempo para a primeira dose de analgesia de resgate foi significativamente mais curto do que no grupo do cetoprofeno (p = 0,039). Todos os pacientes receberam analgesia de salvamento durante as primeiras 24 h após a cirurgia. O número total de doses de oxicodona foi de 215 (média 5 ) no grupo Celebrex, 179 (5 ) doses no grupo do cetoprofeno e 230 (6 ) doses nos doentes com placebo (p = 0,021, placebo vs. cetoprofeno).
h3>Dores musculoesqueléticos. A eficácia do Celebrex foi demonstrada em cinco estudos em doentes com dores musculoesqueléticas, incluindo entorse de tornozelo e dores lombares baixas. Nestes estudos foram avaliados mais de 1822 pacientes.
Quatro estudos na entorse de tornozelo demonstraram que o Celebrex 200 mg BD não era inferior a uma variedade de comparadores activos (naproxeno, ibuprofeno ou diclofenaco) no tratamento das entorses agudas do tornozelo em todas as medidas primárias e na maioria das medidas secundárias, com um caso de inferioridade em relação ao comparador activo (Physician’s Global Assessment of Ankle Injury, dia 4).
Finalmente, num estudo mais aprofundado sobre dor lombar, observou-se que o tratamento Celebrex era tão eficaz como o diclofenaco.
h3>Celecoxib Estudo de Segurança da Artrite de Longo Prazo (CLASSE).
Desenho do estudo.
Foi realizado um estudo prospectivo de 12 meses em cerca de 5800 pacientes de OA e 2200 pacientes de RA. O principal desfecho deste estudo foi a incidência de úlceras complicadas (hemorragia gastrointestinal, perfuração ou obstrução) em doentes tratados com Celebrex em comparação com cada comparador. Os doentes receberam Celebrex 400 mg BD (4 e 2 vezes superior às doses recomendadas de OA e AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg TDS (dose de manutenção aprovada é de 1600 mg diários) ou diclofenaco 75 mg BD (dose de manutenção aprovada é de 75-100 mg diários) para uma exposição mediana de 9 meses para Celebrex e diclofenaco, e 6 meses para o ibuprofeno. Os pacientes foram autorizados a tomar aspirina concomitante de dose baixa ≤ 325 mg principalmente para profilaxia cardiovascular (CV).
h4>Resultados do estudo.Não foram demonstradas diferenças estatisticamente significativas para a incidência de úlceras complicadas entre os três grupos de tratamento em todos os pacientes. Numa análise adicional não protocolar especificada, não houve diferença na incidência de úlceras complicadas e sintomáticas em doentes no Celebrex vs. as do diclofenaco, embora a incidência tenha sido significativamente menor para o Celebrex do que para o ibuprofeno em todos os doentes, e nos doentes que não tomam aspirina (ASA) (Figura 1). Aproximadamente 22% dos doentes estavam a tomar aspirina em doses baixas. A utilização de aspirina de baixa dose concomitante aumentou o risco de úlceras complicadas e sintomáticas no Celebrex, diclofenaco e ibuprofeno (ver Utilização com aspirina mais adiante nesta secção). As taxas de incidência de diclofenaco podem ser subestimadas devido a uma maior incidência de retiradas precoces devido a eventos adversos GI do que Celebrex e ibuprofeno.
Celebrex (4 vezes e 2 vezes maior do que as doses recomendadas de OA e RA, respectivamente) também foi associada a uma incidência significativamente menor de diminuições clinicamente relevantes na hemoglobina (> 20 g/L) ou hematócrito (≥ 10 pontos) do que ibuprofeno e diclofenaco independentemente do uso de aspirina (Figura 2).
A incidência de diminuições clinicamente relevantes na hemoglobina e hematócrito em doentes Celebrex a tomar aspirina foi inferior à dos doentes com ibuprofeno e diclofenaco a tomar aspirina.
Nos estudos de registo originais, a incidência de complicações gastrointestinais superiores graves (hemorragia, perfuração, obstrução da saída gástrica) com Celebrex não é significativamente diferente do placebo e é aproximadamente 8 vezes menor do que com inibidores de COX não específicos.
Estudos endoscópicos.
Foram realizadas avaliações endoscópicas programadas da IG superior em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram inscritos em cinco ensaios aleatórios controlados de 12-24 semanas utilizando comparadores activos, dois dos quais também incluíram controlos placebo. Estão disponíveis dados de 12 semanas de úlcera endoscópica em aproximadamente 1400 pacientes e dados de 24 semanas de úlcera endoscópica estão disponíveis em 184 pacientes no Celebrex em doses que variam entre 50-400 mg BD. Nos três estudos que incluíram naproxen 500 mg BD, e no estudo que incluiu ibuprofeno 800 mg TDS, Celebrex foi associado a uma incidência estatisticamente significativamente menor de úlceras endoscópicas durante o período do estudo. Dois estudos compararam o Celebrex com o diclofenaco 75 mg BD; um estudo revelou uma prevalência estatisticamente significativamente mais elevada de úlceras endoscópicas no grupo do diclofenaco no ponto final do estudo (6 meses de tratamento), e um estudo não revelou qualquer diferença estatisticamente significativa entre as taxas de incidência cumulativa de úlceras endoscópicas nos grupos diclofenaco e Celebrex após 1, 2, e 3 meses de tratamento. Não houve relação consistente entre a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose de Celebrex no intervalo estudado.
Figure 3 e a Tabela 6 resumem a incidência de úlceras endoscópicas em dois estudos de 12 semanas que inscreveram pacientes em que as endoscopias de base não revelaram úlceras.
Figura 4 e Tabela 7 resumem os dados de dois estudos de 12 semanas que inscreveram pacientes em que endoscopias de base não revelaram úlceras. Os pacientes foram submetidos a endoscopias intervaladas de 4 em 4 semanas para dar informação sobre o risco de úlceras ao longo do tempo.
Um estudo aleatório e duplo-cego de 6 meses em 430 pacientes de AR foi realizado, no qual um exame endoscópico foi realizado aos 6 meses. Os resultados são mostrados na Figura 5.
A correlação entre os resultados dos estudos endoscópicos e a incidência relativa de eventos GI superiores clinicamente graves que podem ser observados com diferentes produtos, não foi totalmente estabelecida.
Seriente sangramento GI superior clinicamente significativo foi observado em pacientes que receberam o Celebrex em ensaios controlados e abertos, embora pouco frequentemente. Os doentes com maior risco de desenvolver uma complicação ulcerosa foram os idosos (≥ 75 anos), doentes com problemas de saúde ou com doença CV, utilizadores de aspirina e doentes com historial de úlcera gastrointestinal ou sangramento gastrointestinal superior.
h3>Utilizar com aspirina. Aproximadamente 11% dos doentes (440/4.000) inscritos em 4 dos 5 estudos endoscópicos estavam a tomar aspirina (≤ 325 mg/dia). Nos grupos Celebrex, a taxa de úlcera endoscópica parecia ser mais elevada nos utilizadores de aspirina do que nos não utilizadores. Contudo, a taxa aumentada de úlceras nestes utilizadores de aspirina foi inferior à taxa de úlceras endoscópicas observada nos grupos comparadores activos, com ou sem aspirina.
No Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, aproximadamente 22% dos pacientes estavam a tomar aspirina (≤ 325 mg/dia). Sujeitos com doses baixas de aspirina concomitantes experimentaram taxas 4 vezes mais elevadas de úlceras complicadas e sintomáticas no Celebrex.
h3>Função plaquetária. Em voluntários saudáveis, Celebrex, com doses múltiplas de 600 mg BD (três vezes a dose terapêutica mais elevada recomendada) não teve qualquer efeito sobre a agregação plaquetária e o tempo de hemorragia em comparação com o placebo. Os controlos activos (inibidores COX não específicos, ou seja, naproxen, diclofenaco, ibuprofeno) reduziram significativamente a agregação plaquetária e o tempo de hemorragia prolongado (ver figuras 6 e 7).
Devido à sua falta de efeitos plaquetários, Celebrex não é um substituto da aspirina para a profilaxia CV.
Segurança cardiovascular – Avaliação aleatória prospectiva de Celecoxib Segurança integrada vs Ibuprofeno ou Naproxen (PRECISÃO).
Concepção do estudo.
O estudo PRECISION foi um estudo duplo-cego da segurança do CV em doentes com OA ou RA com ou em alto risco de doença CV comparando celecoxib (200-400 mg diários) com naproxen (750-1000 mg diários) e ibuprofeno (1800-2400 mg diários). O ponto final primário, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), foi um composto independente de morte por CV (incluindo morte hemorrágica), enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O poder de estudo foi reajustado de 90% para 80% para acomodar uma taxa de eventos APTC inferior ao esperado e uma taxa de queda do tratamento superior ao esperado. A todos os pacientes foi prescrito esomeprazol de rótulo aberto (20-40 mg) para gastroprotecção. Os doentes que estavam a tomar aspirina em dose baixa foram autorizados a continuar a terapia.
Outros parâmetros secundários e terciários julgados independentemente incluíam CV, resultados gastrointestinais e renais. Além disso, houve um subestudo de 4 meses centrado nos efeitos dos três medicamentos na pressão arterial, medidos por monitorização ambulatória (ABPM).
h4>Resultados do estudo. Ver Tabela 8.
Ponto final primário.
Celecoxib, em comparação com naproxen ou ibuprofeno, cumpriu todos os quatro requisitos de não-inferioridade pré-especificados (P < 0,001 para não-inferioridade em ambas as comparações). A não-inferioridade é estabelecida quando o rácio de risco (HR) ≤ 1,12 em ambas as análises ITT e mITT, e superior 95% CI ≤ 1,33 para análise ITT e ≤ 1,40 para análise mITT.
As análises primárias para ITT e mITT estão descritas na Tabela 9.
Desfechos secundários e terciários chave.
A análise dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE)* para mITT e ITT estão descritos na Tabela 10.
A análise dos eventos gastrointestinais para ITT e mITT estão descritos na Tabela 11.
Na população de ITT para o parâmetro do CSGIE não houve diferenças significativas, nas comparações em pares entre os regimes de tratamento (dados não mostrados). Para o desfecho da anemia por deficiência de ferro de origem IG, foram observadas diferenças significativas (celecoxib vs naproxen; celecoxib vs ibuprofeno) e diferenças não significativas (ibuprofeno vs naproxen) de uma forma consistente com os dados apresentados no Quadro 11.
A análise dos eventos renais clinicamente significativos*, hospitalização para CHF e hipertensão para mITT estão descritos na Tabela 12.
Na população ITT para o ponto final dos eventos renais clinicamente significativos, apenas a comparação entre celecoxib e ibuprofeno foi significativa, HR 0.61 (0,44, 0,85), não foram observadas diferenças significativas entre os regimes de tratamento na incidência de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva, e foi observada uma incidência significativamente menor de hospitalização por hipertensão arterial entre celecoxib e ibuprofeno, HR 0.59 (0,36, 0,99).
h4> Mortalidade por todas as causas. Nas populações mITT o celecoxib, o naproxeno e o ibuprofeno foram associados a 53 (0,7%), 79 (1,0%), e 73 (0,9%) mortes, respectivamente. Na população ITT, o celecoxib, naproxen e ibuprofeno foram associados a 132 (1,6%), 163 (2,0%) e 142 (1,8%) mortes, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas nas comparações aos pares entre os tratamentos. A mortalidade por todas as causas foi analisada como 1 componente do parâmetro composto terciário, embora se deva notar que a análise não foi ajustada para multiplicidade.
h4>ABPM subestudo. No subestudo PRECISION-ABPM, entre o total de 444 doentes analisáveis, no Mês 4, os doentes tratados com celecoxib tiveram a menor alteração na tensão arterial sistólica ambulatorial (PAS) 24 horas em comparação com o ibuprofeno e o naproxeno: o celecoxib produziu uma ligeira redução de 0,3 mmHg enquanto o ibuprofeno e o naproxeno aumentaram a PAS média 24 horas em 3,7 e 1,6 mmHg, respectivamente. Estas alterações resultaram numa diferença estatisticamente significativa e clinicamente significativa de -3,9 mmHg (p = 0,0009) entre celecoxib e ibuprofeno; uma diferença não significativa de -1,8 (p = 0,119) mmHg entre celecoxib e naproxeno, e uma diferença não significativa de -2,1 mmHg (p = 0,0787) entre naproxeno e ibuprofeno.
Segurança cardiovascular – estudos a longo prazo envolvendo doentes com pólipos adenomatosos esporádicos.
Dois estudos envolvendo doentes com pólipos adenomatosos esporádicos foram realizados com celecoxib, ou seja, o ensaio APC (Prevenção de Adenoma com Celecoxib) e o ensaio PreSAP (Prevenção de Pólipos Adenomatosos Espontâneos). No ensaio APC, houve um aumento relacionado com a dose no desfecho composto de morte por CV, enfarte do miocárdio, ou AVC (adjudicado) com celecoxib, em comparação com placebo, ao longo de 3 anos de tratamento. O ensaio PreSAP não demonstrou um aumento estatisticamente significativo do risco para o mesmo desfecho composto.
No ensaio APC, os índices de risco comparados com placebo para um desfecho composto de morte por CV, enfarte do miocárdio, ou AVC (adjudicado) foram de 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) com celecoxib 400 mg BD, e 2,8 (95% CI 1,1 – 7,2) com celecoxib 200 mg BD. As taxas acumuladas para este parâmetro composto durante 3 anos foram de 3,0% (20/671) e 2,5% (17/685) para os grupos de tratamento com celecoxib 400 mg BD e 200 mg BD, respectivamente, em comparação com 0,9% (6/679) para o grupo placebo. Os aumentos para ambos os grupos de dose de celecoxib versus placebo foram impulsionados principalmente por enfarte do miocárdio.
No ensaio PreSAP, a razão de perigo comparada com placebo para este mesmo parâmetro composto foi de 1,2 (95% CI 0,6 – 2,4) com celecoxib 400 mg OD. A taxa acumulada para este parâmetro composto durante 3 anos foi de 2,3% (21/933), em comparação com 1,9% (12/628) para o grupo placebo.
Quando os dados dos ensaios APC e PreSAP foram considerados em conjunto, o risco para eventos tromboembólicos do CV foi maior em doentes tratados com celecoxib, com um historial de doença aterosclerótica do CV, do que em doentes tratados com celecoxib sem tal historial.
h3>Segurança cardiovascular – estudo a longo prazo do ensaio de prevenção anti-inflamatória da doença de Alzheimer (ADAPT). Dados do estudo ADAPT, não mostraram um aumento significativo do risco de CV com celecoxib 200 mg BD em comparação com placebo. O risco relativo comparado com placebo para um parâmetro composto semelhante (morte por CV, MI, AVC) foi de 1,14 (95% CI 0,61 – 2,15) com celecoxib 200 mg BD. A incidência de enfarte do miocárdio foi de 1,1% (8/717 doentes) com celecoxib 200 mg BD e 1,2% (13/1070 doentes) com placebo.
h3>Segurança cardiovascular – Celecoxib Estudo de segurança da artrite a longo prazo (CLASSE). Os resultados da segurança do CV foram avaliados em CLASSE (ver descrição do ensaio nesta secção). As taxas cumulativas de Kaplan-Meier para eventos adversos graves tromboembólicos CV relatados pelo investigador (incluindo IM, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, angina instável, ataques isquémicos transitórios e acidentes isquémicos cerebrovasculares) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxib, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas acumuladas em todos os doentes aos nove meses para celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno foram de 1,2%, 1,4% e 1,1%, respectivamente. As taxas cumulativas em utilizadores não-aspirina aos nove meses em cada um dos três grupos de tratamento foram inferiores a 1%. As taxas acumuladas de enfarte do miocárdio nos utilizadores não utilizadores de aaspirina aos nove meses em cada um dos três grupos de tratamento foram inferiores a 0,2%. Não houve nenhum grupo de placebo no ensaio CLASSE, o que limita a capacidade de determinar se os três medicamentos testados não tinham aumentado o risco de eventos de CV ou se todos eles aumentaram o risco a um grau semelhante.
Dois grandes ensaios clínicos, controlados, de um AINE selectivo COX-2 diferente para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio encontraram um aumento da incidência de enfarte do miocárdio e AVC (ver Secção 4.3 Contra-indicações).