Abstract
La dermatite da contatto è prodotta dall’esposizione cutanea esterna a un allergene, ma a volte un allergene somministrato per via sistemica può raggiungere la pelle e rimanervi concentrato con l’aiuto del sistema circolatorio, portando alla produzione di dermatite da contatto sistemica (SCD). Metalli come nichel, cobalto, cromo e zinco sono onnipresenti nel nostro ambiente. L’allergia ai metalli può provocare dermatiti allergiche da contatto e anche SCD. Reazioni sistemiche, come la dermatite alle mani o reazioni eczematose generalizzate, possono verificarsi a causa dell’ingestione di nichel o cobalto nella dieta. Le otturazioni dentali contenenti zinco possono indurre lichen planus orale, pustolosi palmoplantare ed eruzione maculopapulare. Una diagnosi di sensibilità al metallo è stabilita dal patch test epicutaneo e dal metal challenge orale con metalli come nichel, cobalto, cromo e zinco. I test in vitro, come il test di stimolazione dei linfociti (LST), hanno alcuni vantaggi rispetto al patch test per diagnosticare la dermatite allergica da contatto. Inoltre, la determinazione della produzione di diverse citochine da colture di cellule mononucleate del sangue periferico primario è un metodo in vitro potenzialmente promettente per la discriminazione delle allergie ai metalli, tra cui SCD, rispetto al LST.
1. Introduzione
La dermatite da contatto è solitamente prodotta dall’esposizione esterna della pelle a un allergene; tuttavia, talvolta un allergene somministrato per via sistemica può raggiungere la pelle attraverso il sistema circolatorio e produrre così una dermatite da contatto sistemica. La dermatite sistemica da contatto (SCD) è una malattia infiammatoria della pelle che è nota per l’esposizione a farmaci, alimenti e metalli dentali. Sono stati segnalati diversi tipi di eruzioni cutanee, tra cui le ricadute di precedenti patch test, l’esantema simmetrico intertriginoso e flessurale, l’eritroderma esfoliativo e la dermatite diffusa.
Metalli come nichel, cobalto, cromo e zinco sono onnipresenti nel nostro ambiente. Durante il 20° secolo, l’industrializzazione e la vita moderna hanno portato ad un aumento dell’esposizione cutanea a questi metalli e quindi ad una maggiore incidenza di allergie ai metalli. Le allergie ai metalli possono provocare una dermatite allergica da contatto. I metalli che sono elettrofili hanno la capacità di ionizzare e reagire con le proteine, formando così dei complessi che possono essere riconosciuti dalle cellule dendritiche, il che permette la sensibilizzazione. In letteratura sono stati riportati casi di dermatite da contatto causati dall’esposizione cutanea a prodotti cosmetici e gioielli che contengono nichel. La sottigliezza dello strato corneo e l’esposizione intermittente al sudore sulle palpebre sono state associate ad un maggiore assorbimento di nichel attraverso la pelle dai cosmetici, permettendo a concentrazioni di nichel inferiori di provocare una reazione. Il cobalto è un forte sensibilizzatore della pelle. Nel corso degli anni, l’esposizione professionale al cobalto è stata osservata principalmente nei lavoratori del metallo, nei muratori e nei lavoratori della ceramica. La dermatite da contatto che risulta dal contatto diretto con un allergene è la forma più comune e più facile da identificare di allergia al metallo. Tuttavia, il riconoscimento tempestivo del tipo di infiammazione cutanea sistemica nota come SCD e le sue diverse presentazioni è fondamentale in quanto può portare a sintomi più cronici e gravi.
2. Metalli e SCD
2.1. Nichel e SCD
Il nichel è un elemento chimico che si trova onnipresente nell’ambiente ed è usato con grande frequenza in tutto il mondo. Questo metallo è prodotto in acciaio e in una varietà di leghe contenenti cobalto, palladio, ferro, titanio, oro e magnesio. Gli individui sensibilizzati generalmente sperimentano una risposta localizzata prevedibile in seguito all’esposizione cutanea al nichel, tra cui eritema, formazione di vescicole, desquamazione e prurito. Secondo studi recenti, le femmine hanno un rischio relativo 4 volte superiore di sviluppare una dermatite allergica da contatto al nichel rispetto ai maschi.
Le reazioni sistemiche, come le reazioni eczematose generalizzate o l’eczema disidrotico delle mani, possono verificarsi a causa dell’ingestione alimentare di nichel. Nel 1984, Andersen et al. hanno coniato il termine “sindrome del babbuino” per descrivere la dermatite generalizzata delle natiche, della zona anogenitale, delle flessioni e delle palpebre che si osserva frequentemente nei pazienti con SCD al nichel. Il nichel è presente nella maggior parte dei prodotti alimentari, e il cibo è considerato una delle principali fonti di esposizione al nichel per la popolazione generale. Alcuni alimenti sono abitualmente trovati ad alto contenuto di nichel. Il nichel presente nella dieta di una persona sensibile al nichel può provocare la SCD. Per esempio, la SCD può essere provocata in individui sensibili al nichel dal consumo di alimenti ad alto contenuto di nichel, come il cacao. In questi pazienti, l’aderenza ad una dieta a basso contenuto di nichel e l’evitare l’esposizione locale ad oggetti metallici portano alla scomparsa dei sintomi cutanei. Silvestri e Barmettler hanno riportato il caso di un paziente sensibile al nichel con una storia di 1,5 anni di prurito ani resistente al trattamento. Il paziente ha rivelato un’abitudine di consumo quotidiano di burro di arachidi. I suoi sintomi si sono risolti con una restrizione del nichel alimentare. Uno studio di allergia sistemica al nichel ha trovato una relazione dose-risposta tra l’ingestione di nichel e il verificarsi di flare-up dermatite. Da notare che per la maggior parte dei pazienti allergici al nichel, una singola dose di 4 mg di nichel provoca una dermatite diffusa. Si raccomanda che gli individui con riacutizzazioni di dermatite da nichel legate al cibo consumino una dieta a basso contenuto di nichel.
Il nichel è considerato l’allergene di contatto più frequente per i pazienti con AD. Uno studio recentemente pubblicato su una popolazione tedesca ha mostrato un’associazione positiva tra le mutazioni della filaggrina, che hanno dimostrato di essere fortemente associate al MA, e la sensibilizzazione da contatto al nichel. Un altro studio ha anche riportato un’associazione positiva tra la sensibilizzazione al nichel e AD, in una sottoanalisi di donne non pierced.
È necessario essere consapevoli delle reazioni sistemiche che si verificano con SCD, che possono essere croniche e possono produrre sintomi gravi che spesso possono essere scambiati per AD. Inizialmente, Shanon ha riferito che i pazienti con SCD occasionalmente sperimentano una manifestazione cutanea simile a AD chiamata “dermatite pseudoatopica”. Hsu et al. hanno recentemente riportato quattro casi di bambini con presentazioni variabili di SCD al nichel. Per ciascuno di questi pazienti, la presenza di esposizione clinicamente rilevante al nichel è stata confermata con test dimetilgliossima. Uno di questi pazienti, 16 anni, ha avuto una storia di nove anni di dermatite pruritica che ha iniziato sulla sua zona infraumbilica e le braccia. Durante l’anno scorso, la dermatite si era diffusa al resto del suo corpo, compreso il suo viso, e il paziente è stato quindi creduto di avere AD .
2.2. Cobalto e SCD
Anche se la sensibilità al nichel è più comune della sensibilità al cobalto, i due sono spesso collegati. Rystedt e Fischer hanno riferito che un quarto dei pazienti sensibili al nichel hanno sviluppato un’allergia al cobalto e i pazienti con allergie simultanee al nichel e al cobalto hanno un eczema disidrotico più grave. È stato proposto che una dieta a basso contenuto di cobalto ha ridotto le vampate di eczema disidrotico nei pazienti allergici al cobalto. Pertanto, l’ingestione di maggiori quantità di cobalto attraverso il cibo dovrebbe essere aggiunto alla lista dei fattori scatenanti della SCD.
Inoltre, il cobalto è contenuto in una varietà di materiali. Il metallo duro è prodotto per mezzo di un processo metallurgico a polvere in cui circa il 90% di carburo di tungsteno, piccole quantità di altri carburi metallici e glicole polietilenico sono mescolati con circa il 10% di cobalto metallico, che è usato come agente legante. La produzione di metalli duri comporta pressatura, formatura, sinterizzazione, macinazione e incisione o marcatura a colori. L’esposizione al cobalto tramite inalazione può portare all’asma legata al cobalto. I lavoratori del metallo duro possono sviluppare tosse, affanno e dispnea che spesso migliorano durante i fine settimana e le feste. L’occorrenza di una dermatite da contatto localizzata dovuta all’esposizione professionale al cobalto nell’industria dei metalli duri è stata anche segnalata.
Tuttavia, il contatto con una polvere di metallo duro sul posto di lavoro è una causa rara di SCD. In particolare, c’è stato solo un rapporto di SCD professionale indotta da cobalto. Il caso era un maschio di 19 anni che aveva lavorato come arrotino per 1 mese in una fabbrica di metalli duri. I metalli duri utilizzati nella fabbrica contenevano cobalto. Il paziente ha sviluppato un eritema sulle mani 2 settimane dopo aver iniziato il lavoro, che in seguito è progredito in un’eruzione eczematosa generalizzata con prurito. Il patch test ha mostrato reazioni positive per il cloruro di cobalto all’1%. Dopo aver cambiato il suo posto di lavoro, il suo rush cutaneo è scomparso. In questo caso, le lesioni eczematose ricorrenti delle mani erano associate a un’esplosione di dermatite sistemica ed erano altamente suggestive di SCD innescata dall’inalazione di cobalto. I dermatologi dovrebbero, quindi, ricordare a questi pazienti di prestare maggiore attenzione per evitare tutti i tipi di esposizione al cobalto nella loro vita quotidiana e nel lavoro.
2.3. Cromo e SCD
L’elemento cromo fu scoperto da Vaquelin nel 1798. È onnipresente nell’ambiente ed è ampiamente usato nella placcatura, nella concia delle pelli, nella pigmentazione, nella produzione di tinture, nella metallurgia e nelle industrie chimiche e si trova nel cemento come sottoprodotto del processo di produzione del cemento stesso. Quando esposti alla pelle, i sali di cromo possono indurre irritazione cutanea, che può progredire a SCD nei casi di ipersensibilità al cromo. La SCD indotta dal cromo è principalmente esacerbata dal contatto della pelle con i composti di cromo esavalente e trivalente; tuttavia, l’ingestione dell’allergene nella forma di bicromato è stata anche riportata per causare esacerbazioni. L’ingestione orale di cromo trivalente, cioè il cromo picolinato, per l’integrazione nutrizionale è stato segnalato per causare SCD. Recentemente, SCD derivante dall’ingestione di cloruro di cromo in una compressa multivitaminica/multiminerale è stato segnalato.
L’allergia al metallo è stata anche associata a guasti del dispositivo dopo l’inserimento di stent intracoronarici, protesi dell’anca e del ginocchio, e altri impianti. Gao et al. hanno riportato un caso di SCD causato molto probabilmente dall’esposizione al cromo dopo un’artroplastica totale del ginocchio, anche se questa complicazione è molto rara. La maggior parte delle protesi articolari totali sono ora fatte di leghe di cobalto-cromo con un contenuto di nichel inferiore all’1%. La comparsa di SCD è particolarmente rara dopo l’artroplastica totale del ginocchio perché c’è un inserto in polietilene tra le componenti femorali e tibiali e non esiste alcun contatto metallo su metallo.
2.4. Zinco e SCD
Lo zinco è un oligoelemento essenziale coinvolto in molte funzioni fisiologiche, compresi i ruoli catalitici e strutturali nei metalloenzimi, così come i ruoli di regolazione in diversi processi cellulari, come la segnalazione sinaptica e l’espressione genica. Lo zinco è ampiamente utilizzato nel restauro dentale. Le eruzioni metalliche dentali precedentemente riportate causate dallo zinco hanno incluso il lichen planus orale, la pustolosi palmoplantare e un’eruzione maculopapulare. È stato anche segnalato per causare gravi sintomi in casi di SCD. Un caso era una donna giapponese di 49 anni che ha sviluppato edema facciale, blefaredema ed eritema edematoso prurito con papule su tutto il corpo. Sulla base dei risultati di un patch test metallico, del test di stimolazione dei linfociti (LST) e del challenge test allo zinco, è stata fatta una diagnosi di SCD allergica allo zinco (Figura 1). Questo caso aveva quattro denti che erano stati trattati con otturazioni di metallo, che probabilmente contenevano zinco. Tutte le otturazioni dentali della paziente sono state completamente rimosse, e la sua dieta è stata cambiata in una dieta a basso contenuto di zinco. Due settimane dopo, la maggior parte delle lesioni cutanee, che erano durate per quattro mesi, sono diminuite rapidamente.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Una donna giapponese di 49(a) Una donna giapponese di 49 anni con un eritema edematoso diffuso con papule su tutto il corpo. (b) Il challenge test orale con solfato di zinco ha causato l’esacerbazione delle eruzioni preesistenti sui suoi palmi, compreso il prurito eritema edematoso.
Saito et al. hanno riportato un altro caso grave di SCD che si è sviluppato a causa dello zinco contenuto nelle otturazioni dentali, in cui reazioni generalizzate flare-up si è verificato da un patch test zinco. In questo caso, si può sospettare che la quantità di zinco che può essere assorbita attraverso la pelle o la mucosa orale rispetto a quella ottenuta attraverso l’assunzione di zinco con la dieta sia piccola.
3. Diagnosi di sensibilità ai metalli
Il path test epiteliale è stato utilizzato per diagnosticare la sensibilità ai metalli. È lo strumento principale per diagnosticare gli allergeni che causano la dermatite allergica da contatto. I principali vantaggi dei patch test sono che possono essere completati senza sorveglianza ospedaliera poiché raramente inducono reazioni avverse. Pertanto, la valutazione del patch test è il gold standard per individuare l’ipersensibilità ai metalli. Tuttavia, l’accuratezza di questo metodo è fortemente dipendente dall’esperienza dell’osservatore, e distinguere le reazioni di patch test dubbio-positivo da quelle positive per diversi reagenti rimane difficile. A volte si osservano reazioni falso-positive e negative in condizioni di dermatite esistente. Alcune sostanze del patch test, come il cobalto, il nichel, il rame e il cromo, causano a volte dei falsi positivi e la formazione di pustole.
Il metal challenge orale con nichel, cobalto, cromo e zinco sono a volte eseguiti e sono diagnostici per le allergie ai metalli, in particolare la SCD. Tuttavia, le reazioni di flare-up a volte appaiono in siti precedenti di eczema, tra cui l’eczema delle mani, e in siti di patch test dopo una sfida orale.
I test in vitro, come il LST, hanno alcuni vantaggi rispetto al patch test per diagnosticare la dermatite allergica da contatto. In primo luogo, l’LST non causa flare-up o esacerbazione dei sintomi nei pazienti, è oggettivo e può essere utilizzato in situazioni cliniche in cui il patch test non è raccomandato. Tuttavia, l’LST non è ancora stato sufficientemente ottimizzato o convalidato per essere utilizzato come unico metodo diagnostico di routine per confermare il sospetto di un’allergia da contatto. Per quanto riguarda la diagnosi di allergia al nichel, il compito è reso piuttosto difficile a causa della frequente sovrapposizione dei risultati dei test tra soggetti allergici al nichel e non allergici, che può essere in parte dovuto ad un effetto non specifico, mitogeno esercitato dal nichel.
È utile valutare i profili di citochine indotte dal metallo utilizzando la stimolazione in vitro delle cellule mononucleate del sangue periferico primario (PBMC) con i soli sali di metallo. La stimolazione con nichel, cobalto e cromo porta ad un modello specifico di secrezione di citochine in colture PBMC ottenuti da pazienti allergici ai metalli, che coinvolge sia Th1- e Th2-tipo citochine. Sulla base di un’analisi del sangue di 14 pazienti con SCD al nichel, IFN-γ e IL-5 sembrano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della SCD. Gli studi sulla relazione tra zinco e citochine hanno dimostrato che lo zinco ha aumentato la secrezione di monochine in modo più efficiente di altri cationi divalenti correlati, tra cui cobalto, nichel e mercurio. Inoltre, la stimolazione di zinco delle PBMC ottenute da pazienti SCD ha mostrato una maggiore secrezione di fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF) e TNF-α rispetto a quella trovata in soggetti sani. Il MIF aumenta la produzione di TNF-α e si pensa che abbia un ruolo importante nelle risposte di ipersensibilità da contatto. MIF è secreto da entrambe le cellule di tipo Th1 e Th2. Questo suggerisce che la presenza di zinco nel sangue periferico di pazienti zinco-allergici induce PBMCs a produrre livelli aumentati di MIF, che potrebbe portare a SCD.
In conclusione, la determinazione di Th1- e Th2-tipo produzione di citochine in culture PBMC è un metodo potenzialmente promettente in vitro per la diagnosi di allergie ai metalli, tra cui SCD. Pertanto, l’analisi delle culture PBMC può essere utile per confermare la diagnosi di SCD causata da allergia al metallo in pazienti con patch test positivo.
Riconoscimento
Questa ricerca è stata sostenuta da un Grant-in-Aid per la ricerca (no. 20591337) dal Ministero dell’Istruzione, della Scienza e della Cultura del Giappone.