Nel 1972 Sir James Black ha ricevuto il Premio Nobel per la teoria dell'”antagonismo sinottico” e l’invenzione dei primi bloccanti del recettore beta e del recettore H2, rispettivamente propranololo e cimetidina (1). Nel suo allora nuovo approccio al trattamento delle malattie cardiovascolari, Black si concentrò sullo sviluppo di un farmaco che riducesse la domanda sul cuore riducendo il consumo di ossigeno. Nel 1964 Inderal è stato rilasciato e ha rivoluzionato il trattamento delle malattie cardiovascolari, tra cui ipertensione, angina, infarto del miocardio e tachiaritmie. Durante questo periodo di grandi progressi per la cardiologia, tuttavia, i beta-bloccanti sono stati considerati controindicati nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa e ha ottenuto una cattiva reputazione da pneumologi causando broncospasmo acuto in individui con asma. Dieci anni fa, tuttavia, Packer e colleghi hanno dimostrato che basse dosi di carvedilolo beta-bloccante migliorato la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e generato un’epifania nella comunità medica con la realizzazione che cronica beta-recettore stimolazione può in parte guidare la progressione di insufficienza cardiaca congestizia (piuttosto che aiutarla) e che bassa dose beta-blocco terapia potrebbe rallentare questa progressione (2). Lungo una linea simile, ora un decennio dopo, un’epifania simile può emergere per quanto riguarda il ruolo del beta-recettore nell’infiammazione allergica delle vie aeree e il ruolo potenziale del beta-blocco nel trattamento dell’asma.

In questo numero del Journal (pp. 256-262), Nguyen e colleghi hanno studiato se il beta-blocco sistemico con due diversi beta-bloccanti può modulare la risposta infiammatoria in un modello di asma con ovalbumina nei topi (3). In studi precedenti, questi autori hanno dimostrato che in contrasto con gli effetti acuti dei beta-bloccanti sull’iperreattività delle vie aeree, la somministrazione cronica di questi agenti ha migliorato significativamente la risposta alla metacolina in un modello cronico di asma (4). Negli studi qui riportati, gli autori estendono questi risultati dimostrando che, oltre agli effetti sull’iperreattività delle vie aeree, il beta-blocco cronico riduce l’infiammazione eosinofila, l’elaborazione di citochine e il contenuto di mucina in topi cronicamente colpiti da ovalbumina. In questi studi sono stati utilizzati due beta-bloccanti, uno non selettivo (nadololo) somministrato per via orale e uno selettivo per il recettore β2 (ICI 118.551) somministrato tramite pompa sub-cutanea. Entrambi gli agenti hanno dimostrato effetti simili sulle cellule infiammatorie e sulla produzione di mucina, suggerendo che gli effetti sono mediati principalmente attraverso l’antagonismo del recettore β2. È importante sapere se il meccanismo di questo effetto antinfiammatorio si verificava durante la sensibilizzazione o la sfida, questi studi hanno impiegato tre diversi protocolli di sensibilizzazione/challenge e hanno dimostrato che l’effetto modulatorio del beta-blocco si verificava durante la fase di sfida dell’antigene della risposta infiammatoria allergica e non nella fase di sensibilizzazione. I risultati sono stati anche confermati in un laboratorio diverso utilizzando un ceppo di topo leggermente diverso e un protocollo di sensibilizzazione/challenge all’ovalbumina che supporta la riproducibilità dei risultati. Ci sono alcune limitazioni in questi studi. Mentre il nadololo ha ridotto i livelli di citochine nel lavaggio broncoalveolare, i dati sull’effetto di ICI 118.551 sull’elaborazione delle citochine non sono riportati. Questa informazione sarebbe utile per capire i contributi relativi dei recettori β1 e β2 ai risultati dello studio. Inoltre, questi studi erano inadeguati per affrontare il meccanismo dell’effetto antinfiammatorio del beta-blocco. Per esempio, la modulazione dell’infiammazione nel polmone era dovuta al reclutamento compromesso nel polmone, alla proliferazione delle cellule infiammatorie all’interno del polmone, o a un aumento del turnover cellulare (apoptosi)? Chiarire questi effetti potrebbe essere utile per ottenere una maggiore fedeltà per sviluppare beta-antagonisti con effetti selettivi “pulmo-protettivi”. Anche così, la conclusione degli autori che quando presi con moderazione i beta-bloccanti potrebbero avere effetti antinfiammatori nell’asma è ragionevole.

Tuttavia, mentre questi risultati sono allettanti e suggeriscono che dovremmo fare analogie dagli studi sull’insufficienza cardiaca agli effetti benefici del beta-blocco sull’asma, dobbiamo procedere con cautela. Estrapolazione da risultati di questo studio e studi fatti in pazienti con insufficienza cardiaca cronica deve essere attentamente considerato. Infatti, questi ricercatori hanno recentemente studiato gli effetti del nadololo in uno studio di escalation della dose in 10 soggetti con asma lieve (5). Anche se questo piccolo studio ha dimostrato che i soggetti con asma possono tollerare in modo sicuro il nadololo e che c’è stato un aumento significativo della dose di reattività alla metacolina, il nadololo ha causato una diminuzione significativa del FEV1 indipendente dalla dose alla conclusione dello studio, e 4 dei 10 pazienti trattati hanno aumentato l’uso di farmaci di soccorso o hanno avuto una diminuzione della funzione polmonare. Inoltre, due studi recenti fatti in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) e asma hanno suggerito che i beta-bloccanti, sia selettivi che non selettivi, hanno effetti avversi quando vengono usati nel “mondo reale”. Brooks e colleghi hanno eseguito un’ampia revisione retrospettiva del database delle cartelle cliniche elettroniche di 11.592 pazienti adulti con asma e BPCO e hanno dimostrato che i pazienti con asma con o senza BPCO che assumevano beta-bloccanti selettivi o non selettivi avevano un rischio maggiore di ricoveri e visite al pronto soccorso (anche se le ragioni dei ricoveri non sono definite) (6). van der Woude e colleghi hanno eseguito uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 35 pazienti con BPCO e iperreattività delle vie aeree di trattamento con propranololo, metoprololo, celiprololo o placebo per 4 giorni. Mentre sia il propranololo che il metoprololo hanno peggiorato l’iperreattività delle vie aeree e il propranololo ha influenzato negativamente la funzione polmonare, il beta-bloccante cardioselettivo celiprololo non ha avuto effetti sulle misurazioni polmonari (7). Questi studi indicano che l’uso del beta-blocco nei pazienti con asma richiederà agli pneumologi di bilanciare le variabili della selezione del farmaco, il fenotipo della malattia polmonare ostruttiva (asma, BPCO o entrambi), la dose e i tempi del trattamento. Un pendio scivoloso, infatti.

È possibile che ci sia un po’ di credito al concetto che il trattamento con beta-bloccanti affronterà la lunga e controversa storia che la stimolazione cronica dei beta-recettori con beta-agonisti a breve e lunga durata d’azione può contribuire a risultati poveri di asma. Resta poco chiaro se la somministrazione sistemica di beta-bloccanti non selettivi avrà qualche effetto sui pazienti che assumono anche beta-agonisti a breve e/o lunga durata d’azione. Tuttavia, data la preponderanza dei dati, appare chiaro che quello che alla fine sarà il fattore determinante per quanto riguarda il “cambio di paradigma” dei beta-bloccanti per l’asma sarà a destra del punto decimale del rapporto rischio/beneficio. È probabile che nell’ambiente eterogeneo dell’asma umana, il beneficio sarà piccolo, difficile da rilevare, e potrebbe non influenzare significativamente i risultati clinici standard. Mentre lo studio di sicurezza ed efficacia ha dimostrato che il nadololo era relativamente sicuro negli individui con asma lieve, la nicchia dei beta-bloccanti sarà probabilmente nei pazienti con malattia da moderata a grave, un sottoinsieme di pazienti che può essere significativamente più suscettibile agli effetti deleteri del broncospasmo acuto. Per non parlare dei potenziali effetti della non-compliance sugli effetti deleteri acuti e benefici cronici suggeriti da questi risultati. Tuttavia, poiché è noto che molti pazienti con asma tollerano la terapia con beta-bloccanti per il trattamento delle malattie cardiovascolari, i risultati di Nguyen suggeriscono che il trattamento cronico a basso dosaggio con beta-bloccanti può rivelarsi utile per ridurre l’infiammazione e il muco in un sottogruppo di individui con asma. In definitiva, saranno necessari studi futuri per determinare se i risultati di questi studi si tradurranno in migliori risultati di asma nei pazienti.