Artrite post infettiva

L’artrite post infettiva è definita come un’artrite che si sviluppa durante o subito dopo un’infezione in un’altra parte del corpo, ma in cui i microrganismi non possono essere recuperati dall’articolazione.

I patogeni classici descritti in associazione con l’artrite post infettiva nei bambini piccoli sono patogeni enterici: Salmonella, Shigella, Campylobacter e Yersinia. Chlamydia trachomatis è un patogeno genitale, che è anche noto per causare questa condizione. Quando questi patogeni sono coinvolti, l’artrite viene definita “Artrite reattiva” (ReA). I pazienti con ReA sono frequentemente positivi per HLA-B27, e il quadro clinico assomiglia ad altre spondiloartropatie.

Altre infezioni e artriti post infettive sono causate da infezioni virali (specialmente rosolia, parotite, epatite B e parvovirus), Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumonia, Neisseria gonorrea, e vaccinazioni con alcuni dei vaccini vivi. L’artrite post-infettiva legata allo streptococco β-emolitico di gruppo A (GAS) è il focus di questo articolo.

Artrite post-infettiva da streptococco

La condizione classica legata all’artrite che segue le infezioni della gola con GAS è la febbre reumatica acuta (ARF). La diagnosi di ARF è stabilita in gran parte su basi cliniche. La descrizione iniziale delle manifestazioni cliniche, ora conosciuta come i “criteri di Jones”, è stata pubblicata da Jones nel 1944 e rivista più recentemente nel 1992. I criteri principali (Tabella 1) includono cardite, poliartrite, corea, eritema marginatum e noduli sottocutanei. I criteri minori includono artralgia (contata solo quando l’artrite non è presente), febbre, reattori di fase acuta elevati e un elettrocardiogramma che mostra un intervallo PR prolungato. Se supportata da prove di una precedente infezione da GAS, la presenza di due manifestazioni maggiori o di una maggiore e due minori è indicativa di un’alta probabilità di ARF.

Dal 1959, ci sono rapporti di pazienti che presentano GAS post artrite infettiva e non soddisfano i classici criteri di Jones . Questa condizione è designata come artrite reattiva post-streptococcica (PSRA). La domanda se la PSRA sia un’entità distinta dall’ARF non ha ancora trovato una risposta completa. Ci sono alcuni rapporti di cardite che si sviluppa dopo PSRA, suggerendo che PSRA può essere parte dello spettro di ARF. Tuttavia, poiché ci sono sostanziali differenze cliniche, immunologiche e genetiche tra PSRA e ARF, riteniamo che la PSRA sia un’entità distinta. Questo articolo esaminerà l’entità della PSRA e i principali fattori che la distinguono dall’ARF.

Caratteristiche demografiche della PSRA

La distribuzione per età della PSRA sembra essere bimodale; con un picco in età 8-14 anni e un altro in età 21-37. Al contrario, l’ARF ha un unico picco di incidenza nell’infanzia intorno ai 12 anni, e la ReA che ha un unico picco di incidenza a 27-34 anni. Entrambi i sessi sono ugualmente colpiti, in tutti i gruppi di età.

Caratteristiche cliniche della PSRA

Inizio della malattia in relazione all’infezione della gola

I pazienti con entrambi PSRA e ARF hanno artriti che seguono un intervallo senza sintomi dopo un episodio di GAS faringite/tonsillite. Nella ARF, l’artrite di solito si verifica 10-28 giorni dopo la faringite da GAS, mentre nella PSRA l’artrite appare dopo un periodo di “incubazione” più breve, circa 7-10 giorni dopo l’infezione. Simonini et al. hanno descritto 52 pazienti pediatrici con PSRA, nei quali l’artrite è apparsa 4-12 giorni dopo la faringite.

Interessamento delle articolazioni (Tabella 2)

L’artrite PSRA è additiva e persistente, e può coinvolgere le grandi articolazioni, le piccole articolazioni o lo scheletro assiale. Nella ARF l’artrite è migratoria e transitoria, e di solito coinvolge le grandi articolazioni (il coinvolgimento delle piccole articolazioni e dello scheletro assiale può verificarsi ma è raro). In uno studio di Barash et al. 159 pazienti pediatrici con PSRA sono stati confrontati con 68 pazienti con ARF. Il 79% dei pazienti ARF aveva un’artrite migratoria rispetto al 33% dei pazienti PSRA, e il 40% aveva un’artrite simmetrica nel gruppo ARF rispetto al 22% nel gruppo PSRA. In un’altra serie, van Bemmel et al. hanno descritto 60 pazienti adulti con PSRA. Le piccole articolazioni erano coinvolte nel 23% dei pazienti; le grandi articolazioni erano coinvolte nel 58%, ed entrambi i tipi di articolazioni nel 18%. La distribuzione simmetrica è stata trovata nel 60%. Il coinvolgimento delle articolazioni dell’arto superiore è stato trovato nel 18%, dell’arto inferiore nel 50% ed entrambi nel 32%. Risse et al. hanno descritto 21 pazienti pediatrici con PSRA di cui il 57% aveva l’artrite dell’anca e il 43% l’artrite del ginocchio e/o della caviglia; il 95% aveva la monoartrite e il 5% l’oligoartrite. In tutti i pazienti l’artrite non era migratoria. Nella coorte di Simonini et al. la monoartrite che coinvolgeva una grande articolazione è stata trovata in 19 bambini e l’artrite che coinvolgeva 2 o 3 articolazioni in 29. Trentasette bambini avevano artrite non migratoria.

Mackie et al. hanno condotto una ricerca sistematica su Medline utilizzando rigorosi criteri di inclusione. Hanno identificato 188 casi di PSRA pubblicati in letteratura tra il 1982-2002, sia adulti che pediatrici. L’82% aveva artrite non migratoria, il 23% monoartrite, il 37% oligoartrite e il 37% poliartrite. Il 41% aveva un’artrite simmetrica. Le articolazioni più frequentemente coinvolte erano il ginocchio, la caviglia, il polso e l’anca. Nove pazienti avevano tenosinovite.

Marcatori di laboratorio dell’infiammazione

Risposta al trattamento e recidiva

L’artrite della ARF risponde drammaticamente all’acido acetilsalicilico o ai FANS come il naprossene. Al contrario, la risposta nella PSRA è molto più modesta. Barash et al. hanno riferito che la risoluzione dell’artrite dopo il trattamento si è verificata nei pazienti ARF dopo una media di 2,2 giorni rispetto a 6,9 giorni nel gruppo PSRA. La ricaduta si è verificata nel 7% del gruppo ARF rispetto al 21% del gruppo PSRA. van Bemmel et al. hanno descritto che i sintomi articolari sono durati una media di 9,7 settimane nella sua coorte PSRA adulta. Nella coorte di Risse et al. il 33% dei pazienti con PSRA ha continuato ad avere l’artrite attiva dopo 6 settimane di follow-up, mentre Simonini et al. hanno riportato che la durata media alla risoluzione dei sintomi era di 54 giorni. Alcuni pazienti possono beneficiare del trattamento con corticosteroidi nella fase acuta.

Diagnosi della PSRA

Ayoub et al hanno proposto i seguenti criteri diagnostici :

1. Artrite di insorgenza acuta, simmetrica o asimmetrica, di solito non migratoria, che può colpire qualsiasi articolazione ed è persistente o ricorrente. Nel migliore dei casi, l’artrite è scarsamente reattiva ai salicilati o ai FANS.

2. Prove di infezione da GAS antecedente.

3. Mancata soddisfazione dei criteri di Jones modificati per la diagnosi di ARF.

Recentemente, Barash et al. hanno proposto una formula matematica di regressione basata su quattro discriminatori diagnostici significativi per differenziare l’ARF dalla PSRA :

-1.568 + 0,015 × VES + 0,02 × CRP – 0,162 × giorni alla risoluzione dei sintomi articolari – 2,04 × ritorno dei sintomi articolari (sì = 1, no = 0)

Se il risultato è maggiore di 0, il paziente viene classificato come affetto da ARF; altrimenti il paziente viene classificato come affetto da PSRA. La sensibilità di questa formula è stata del 79% e la specificità dell’87,5% per una corretta classificazione della PSRA.

Diagnosi dell’infezione streptococcica antecedente

Per diagnosticare la PSRA, è necessaria la prova di una precedente infezione da GAS. La conferma microbiologica può essere ottenuta tramite coltura della gola o test di rilevamento rapido dell’antigene (RADT). Tuttavia, sia la coltura della gola che il RADT non possono differenziare una vera infezione da GAS da uno stato di portatore, che può essere trovato in ben il 15% dei bambini in età scolare.

I test sierologici sono un altro modo di confermare una recente infezione da GAS. Titoli di anticorpi anti-streptococco elevati o in aumento sono utili per identificare una precedente infezione da GAS in un paziente sospettato di avere la PSRA. I test anticorpali più comunemente usati e disponibili in commercio sono anti-streptolisina O (ASLO) e anti-deossiribonucleasi B (anti-DNase-B). I titoli anti-DNase-B iniziano a salire 1-2 settimane e raggiungono il picco 6-8 settimane dopo l’infezione. Titoli elevati per entrambi i test possono persistere per diversi mesi o addirittura anni dopo l’infezione da GAS.

Un problema nell’utilizzo di titoli di anticorpi anti-streptococco nell’identificazione di una precedente infezione da GAS nella popolazione pediatrica è che i livelli normali di questi anticorpi sono più alti tra i bambini in età scolare che tra gli adulti. Il livello di cutoff degli anticorpi anti-streptococco che può essere considerato diagnostico per l’infezione da GAS nei bambini non è ancora chiaro. I valori di cutoff di ASLO sono variati da 300-800 IU/ml e 200-800 IU/ml per l’anti-DNase-B. Alcuni studi hanno richiesto che i titoli mostrino un significativo cambiamento longitudinale. Per esempio, Jansen et al. hanno richiesto un aumento del 26% nei titoli ASLO e del 14% nei titoli anti-DNase-B per l’inclusione nella coorte di studio.

Si è suggerito che livelli maggiori di 2 deviazioni standard delle norme di laboratorio locali, o un aumento di due volte nel titolo ASLO ripetuto 2-3 settimane dopo il test iniziale confermino un’infezione recente da streptococco.

Anche se il GAS è il principale patogeno descritto come causa della PSRA, anche altri streptococchi non appartenenti al gruppo A (NGAS), compresi i gruppi C e G, sono stati associati alla PSRA. Jansen et al. hanno proposto di differenziare l’infezione da GAS e NGAS nei pazienti con PSRA utilizzando un rapporto ASLO/anti-DNase-B ottenuto 4-10 settimane dopo un’infezione alla gola. Un rapporto inferiore a 1,4 indica GAS come causa, mentre un rapporto superiore a 1,5 suggerisce PSRA indotta da NGAS.

Marcatori genetici nella PSRA

Ci sono diversi studi contrastanti che affrontano l’associazione di ARF e PSRA con antigeni HLA-DR di classe II. Ahmed et al. hanno trovato una maggiore frequenza di HLA DRB1*01 nei pazienti con PSRA rispetto ai controlli sani e ai pazienti con ARF. Nei pazienti con ARF, c’era un’aumentata frequenza dell’allele HLA DRB1*16 rispetto ai soggetti di controllo. Questa associazione può suggerire che l’eziologia della PSRA, come dell’ARF, può essere legata all’ereditarietà di certi alleli HLA di classe II. Al contrario Simonini et al. non hanno trovato differenze significative nella frequenza di vari alleli HLA DRB1 (inclusi DRB1*01 e 16) tra 25 pazienti con ARF, 34 con PSRA e controlli sani.

In uno studio su pazienti israeliani, Harel et al. hanno trovato una percentuale significativamente più alta di cellule B che esprimono l’antigene D8/17 in pazienti con una storia di ARF rispetto ai soggetti di controllo. Successivamente lo stesso gruppo ha studiato la presenza dell’alloantigene D8/17 sulle cellule B di pazienti con PSRA rispetto ai soggetti di controllo. C’era una piccola ma significativa differenza tra l’espressione dell’antigene nei pazienti con PSRA e nei soggetti di controllo, ma con una significativa sovrapposizione nei 2 gruppi. Inoltre, c’era una debole correlazione negativa tra la percentuale di cellule D8/17 positive e il tempo trascorso dalla diagnosi. Pertanto non è chiaro se questa espressione dell’alloantigene sia veramente un marcatore genetico o sia indotta e regolata dall’infezione.

Cardite nella PSRA

Ci sono rapporti contrastanti riguardo al coinvolgimento del cuore nella PSRA. De Cunto et al. hanno descritto 12 pazienti pediatrici con diagnosi di PSRA. Uno dei pazienti del gruppo ha sviluppato la classica ARF con valvulite 18 mesi dopo l’episodio iniziale. Allo stesso modo, Ahmed et al. hanno descritto 25 pazienti pediatrici con PSRA, uno dei quali ha sviluppato una cardite a 9 mesi dall’inizio dell’artrite. In uno studio retrospettivo Moorthy et al. hanno descritto 40 pazienti pediatrici con PSRA. Al basale, il 18% (n = 7) aveva un reperto notato sull’ecocardiogramma come una lieve insufficienza mitrale e/o aortica, o prolasso della valvola mitrale, 2 pazienti con un normale ecocardiogramma al basale possono aver sviluppato reperti dopo 12 mesi di follow-up (disfunzione sistolica ventricolare sinistra, insufficienza mitrale, tricuspide e polmonare). Ci sono altri case report e una piccola serie di carditi in pazienti con PSRA.

Al contrario, JM van Bemmel ha recentemente descritto 60 pazienti adulti con diagnosi di PSRA che non sono stati trattati con profilassi antibiotica. Dopo un follow-up mediano di 8,9 anni non c’è stato un aumento del rischio di cardiopatia valvolare rispetto al gruppo di controllo.

Analogamente, Simonini ha descritto 52 bambini con PSRA; tutti sono stati trattati con profilassi antibiotica per un anno. Dopo un follow-up mediano di 8 anni nessuno dei pazienti ha sviluppato prove cliniche o ecocardiografiche di malattia valvolare o coinvolgimento cardiaco.

Barash et al. hanno descritto 152 pazienti pediatrici con PSRA, nessuno dei quali ha sviluppato una cardite al follow-up. Nonostante i criteri di Jones, che discutono solo i risultati fisici della cardite come criterio diagnostico principale, tutti i bambini con sospetta ARF o PSRA dovrebbero essere sottoposti a un ecocardiogramma come parte del loro work-up.

Profilassi antibiotica nella PSRA

Nella ARF si raccomanda una profilassi antibiotica secondaria a lungo termine. Così, la questione della profilassi secondaria si pone nei pazienti con PSRA. La dichiarazione scientifica dell’American Heart Association (AHA) del 2009 raccomanda che i pazienti con PSRA debbano essere osservati attentamente per diversi mesi per evidenze cliniche di cardite. Suggeriscono che la profilassi secondaria sia somministrata fino a un anno dopo la comparsa dei sintomi e interrotta se non c’è evidenza di cardite. Se viene rilevata una malattia valvolare, il paziente dovrebbe essere classificato come avente ARF e dovrebbe continuare a ricevere la profilassi secondaria. Tuttavia, l’efficacia di questa strategia non è ben stabilita. Il livello di evidenza (LOE) per questa raccomandazione è C – “solo opinione consensuale di esperti, studi di casi, o standard di cura”, e IIb -utilità/efficacia- meno ben stabilito dalle prove/opinioni.

Torna ai casi

Caso 1

Il ragazzo presenta un’artrite additiva con evidenza clinica e sierologica di una precedente infezione da streptococco, ma non soddisfa i criteri di Jones. La diagnosi probabile è PSRA. In linea con le raccomandazioni dell’AHA, il ragazzo dovrebbe essere valutato per segni di cardite clinicamente e tramite ecocardiogramma, e trattato con antibiotico profilattico per un anno. Dopo un anno di trattamento il ragazzo dovrebbe essere valutato di nuovo per i segni di cardite. Se la cardite non è osservata, la profilassi antibiotica deve essere interrotta.

Caso 2

In questo caso, la ragazza, all’inizio, si presenta con febbre e monoartrite. L’entità più importante da escludere è l’artrite settica, e si deve fare un’aspirazione del liquido sinoviale e iniziare un trattamento antibiotico. Più tardi la sua artrite è diventata migratoria. In questo modo ha soddisfatto i criteri di Jones per la diagnosi di ARF con un criterio maggiore (artrite migratoria) e due minori (febbre e VES elevata). In linea con le raccomandazioni dell’AHA, la ragazza dovrebbe iniziare una profilassi antibiotica secondaria a lungo termine.

Caso 3

In questo caso, la ragazza presenta un’artrite reattiva, senza una chiara evidenza di infezione da streptococco. La ragazza non ha avuto una tonsillite clinica, e basare la diagnosi di PSRA su un singolo valore ASLO è problematico. Dovrebbe essere valutata per segni clinici ed ecocardiografici di cardite, e la misurazione ASLO dovrebbe essere ripetuta in 2-4 settimane. Se i titoli ASLO dimostrano un aumento, deve essere trattata come nel caso 1. Se i titoli ASLO non aumentano è probabile che non abbia la PSRA e crediamo che la profilassi antibiotica non sia giustificata.