Braz J Med Biol Res, April 1997, Volume 30(4) 465-469
Atrial natriuretic peptide and feeding activity patterns in rats
M.H.A. Oliveira1, J. Antunes-Rodrigues3, J. Gutkowska2, A.M.O. Leal4, L.L.K. Elias4 e A.C. Moreira4
1Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, 49060-100 Aracaju, SE, Brasil
2Centre de Recherche Hôtel-Dieu de Montreal, Pavilion Marie-de-la-Ferre, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canada
Departamentos de 3Fisiologia e 4Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil
Abstract Testo Ringraziamenti Corrispondenza e note a piè di pagina
Abstract 
Questa revisione presenta dati storici sul peptide natriuretico atriale (ANP) dalla sua scoperta come fattore natriuretico atriale (ANF) al suo ruolo come ormone natriuretico atriale (ANH). Come ormone, ANP può interagire con l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA-A) ed è legato ai modelli di attività alimentare nel ratto. La restrizione alimentare ha dimostrato di essere un modello interessante per indagare questa relazione. Il ruolo di ANP deve essere compreso in un contesto di interazioni periferiche e centrali che coinvolgono diversi peptidi e percorsi.
Parole chiave: peptide natriuretico atriale, corticosterone, ACTH, restrizione alimentare
Un fattore, all’inizio
La scoperta di un fattore natriuretico dagli atri cardiaci (1,2) ha portato all’ulteriore caratterizzazione di un complesso sistema ormonale natriuretico, tra cui un pro-ormone di 126 aminoacidi sintetizzato all’interno dei miociti del cuore e immagazzinato in granuli per il rilascio in circolazione. Questo sistema ormonale comprende diversi peptidi come il pro-ormone pro-atrial natriuretic factor (ANF) 1-30, uno stimolatore di sodio a lunga durata d’azione, pro-ANF 31-67, un vasodilatatore, pro-ANF 79-98, uno stimolatore kaliuretico, e pro-ANF 99-126. Ognuno di questi peptidi ha proprietà di abbassamento della pressione sanguigna, diuretiche, natriuretiche e/o kaliuretiche sia nell’uomo che negli animali. Quando vengono rilasciati nella circolazione, questi peptidi circolano come un 28-aminoacido C-terminale (cioè, ANF) di questo pro-ormone e come un 98-aminoacido N-terminale che è proteoliticamente scisso in pro-atrial natriuretic peptide (ANP) 31-67 e pro-ANF 1-30. I peptidi migliorano la forma particolare dell’enzima guanilato ciclasi aumentando il messaggero intracellulare cGMP che ha dimostrato di essere il mediatore finale della vasodilatazione osservata e natriuresi secondaria ai peptidi natriuretici atriali (3,4). Un singolo gene ANF è stato identificato in tutte le specie di mammiferi esaminate finora. Nell’uomo questo gene si trova sul cromosoma 1, banda p36, ed è uno di un gruppo sintenico che è presente sul cromosoma 4 del topo. Il gene consiste di tre esoni separati da due introni. Più recentemente sono stati identificati il peptide natriuretico cerebrale (BNP) e il peptide natriuretico di tipo C (CNP) e almeno tre sottotipi di recettori (5). In questa revisione useremo il nome ANP anche se il termine ormone natriuretico atriale (ANH) sarebbe più appropriato.
Atriale, ma non solo atriale
ANP è stato identificato in molti tessuti diversi e può avere diverse importanti funzioni fisiologiche diverse dalla natriuresi e vasodilatazione. Nel cervello esiste come forma amino-terminalmente troncata. Due sistemi sono coinvolti nella secrezione di ANP: ANP periferico (cuore e plasma) e centrale ANP (paraventricolare, periventricolare, arcuato e nuclei preottico-mediale e altri siti) (6). Nonostante la barriera emato-encefalica, questi sistemi comunicano attraverso gli organi circumventricolari, l’organum vasculosum lamina terminalis e l’organum subfornicalis (7-9). Essi sono collegati da sinapsi neuronali (9-14), o dalla scarica di peptidi come la vasopressina (15), endotelina (11) e ossitocina (16) dall’ipotalamo. Pertanto, ANP può partecipare al controllo di diverse funzioni come la riduzione dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone e l’inibizione dell’assunzione di sale e acqua nel ratto (17,18). Tuttavia, l’ANP proveniente dal nucleo paraventricolare (PVN) è responsabile dell’87-92% del contenuto di ANP nell’eminenza mediana ed è coinvolto nella regolazione della funzione dell’ipofisi anteriore (19). Diversi esperimenti che utilizzano tecniche di immunoneutralizzazione hanno dimostrato che l’ANP, oltre a partecipare al controllo della secrezione di LH e prolattina (20,21), può essere un fattore che inibisce il rilascio di corticotropina (21-24).
Natriuretico, ma dove?
ANP è stato scoperto sulla base delle sue proprietà farmacologiche di produrre diuresi e natriuresi, anche se alla periferia la sua azione vasodilatatrice è probabilmente più importante. Topi transgenici con livelli di ANP da 2 a 10 volte i valori normali mostrano un’omeostasi di fluidi ed elettroliti essenzialmente normale, un fatto che depone contro un ruolo fondamentale dell’ANP periferico nel metabolismo dell’acqua e del sodio. Tuttavia, i topi con i più alti livelli di ANP erano significativamente ipotensivi indicando che questi effetti farmacologici renali del peptide sono meno importanti delle sue azioni emodinamiche (4). D’altra parte, nei ratti o nell’uomo, alte concentrazioni di ANP sono ipotensive anche quando sono inferiori alle concentrazioni naturali nel sistema portale ipofisario, e sono in grado di inibire la secrezione di ACTH in vitro (25). Tuttavia, in condizioni appropriate, l’antagonismo tra il sistema dei peptidi natriuretici e il sistema renina-angiotensina può promuovere la natriuresi. Per esempio, l’inibizione di ANP del rilascio di vasopressina indotta dallo stress può aumentare la perdita di acqua renale e la diminuzione del rilascio di ACTH indotta da ANP può portare a una riduzione della secrezione di aldosterone, diminuendo così la ritenzione di sodio indotta dallo stress (26), un meccanismo che dimostra l’azione natriuretica centrale di ANP.
E che altro? ANP e l’HPA-A
Due linee di ricerca sono state seguite in modo esaustivo dal nostro gruppo fin dai primi anni ottanta. In primo luogo, l’indagine ha coinvolto il sistema neuronale ANPergico cerebrale e il suo ruolo di antagonista del sistema renina-angiotensina, la sua influenza sul rilascio di ANP, compreso il rilascio di ANP indotto dall’espansione di volume (9-14,17-18), e altri effetti ormonali del sistema ANP cerebrale su LH, prolattina, GH, TSH e secrezione di ACTH (20,24). In parallelo, abbiamo studiato la ritmicità circadiana dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA-A) nei ratti con accesso continuo o limitato al cibo (27). È noto che i ratti manifestano un picco circadiano di corticosterone plasmatico e ACTH appena prima dell’inizio dell’assunzione predominante di cibo (28). Abbiamo dimostrato per la prima volta variazioni circadiane e parallele di ANP e corticosterone in ratti con accesso continuo (picco alle 20:00 h) o limitato al cibo dalle 9:00 alle 11:00 h, con un picco alle 8:00 h (29). Entrambe le linee di indagine hanno portato a una migliore comprensione del rapporto tra cervello e ANP periferico che coinvolge le interazioni neuronali e peptidergiche. L’attivazione della via noradrenergica centrale è coinvolta nel rilascio di ANP indotto dall’espansione di volume e nella variazione circadiana di corticosterone e ANP nei ratti. Livelli elevati di noradrenalina e un numero elevato di alfa-2-adrenoricettori si trovano nel PVN (30), producendo un grande scoppio di assunzione di cibo e di attività all’inizio del periodo buio, simultaneamente a un aumento della frequenza cardiaca e della pressione (31). Inoltre, la via noradrenergica centrale è attivata prima del tempo di alimentazione nei ratti con restrizione alimentare. La restrizione alimentare induce un’interruzione dei modelli di attività-riposo e sonno-veglia con cambiamenti nel contenuto ippocampale di norepinefrina e serotonina, e nel contenuto corticale di serotonina (32), e neurotrasmettitori correlati all’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) coinvolti nel comportamento alimentare (33). I modelli di alimentazione risultano da un complesso equilibrio tra fattori anoressizzanti (CRH, colecistochinina (CCK), neurotensina) e orecitari (neuropeptide Y (NPY), polipeptide pancreatico, galanina), che costituiscono un complesso circuito. CRH e NPY meritano ulteriori commenti. La restrizione alimentare induce un aumento del livello di mRNA di NPY nel nucleo arcuato e riduce il livello di mRNA di CRH nel PVN in una risposta fisiologica per ripristinare l’assunzione di cibo (34). Dallman et al. (35) hanno suggerito che il sistema NPYergico, la cui attività è aumentata dal digiuno e ridotta dall’alimentazione, dall’insulina e dalla mancanza di glucocorticoidi, può mediare l’override indotto dal digiuno dei ritmi diurni dell’HPA-A. Proponiamo che gli alti livelli di corticosterone a digiuno possono contribuire alla riduzione osservata di CRH mRNA attraverso un’azione di ANP. Inoltre, i glucocorticoidi sono in grado di stimolare la secrezione di ANP o l’attività genica (36-41). Questo effetto può essere coerente con un possibile meccanismo di controllo di feedback ipotalamo-cardio-surrene (29).
Variazioni diurne di ANP e restrizione alimentare
Perché i ratti bevono quando mangiano e mangiano quando bevono, la restrizione di acqua o cibo limita efficacemente il consumo di entrambi (35). Per verificare l’ipotesi che la restrizione alimentare sia uno “zeitgeber” fondamentale per la variazione diurna di corticosterone, ACTH e ANP e per determinare il ruolo della restrizione idrica, abbiamo studiato questi ritmi nei ratti privati dell’acqua (acqua dalle 9:00 alle 11:00). I ratti privati dell’acqua hanno mostrato un doppio picco di corticosterone alle 8:00 e alle 20:00 e un picco di ACTH alle 8:00, e non hanno mostrato variazioni diurne di ANP. Abbiamo concluso che l’assunzione di cibo è un sincronizzatore più importante dell’assunzione di acqua per l’attività e la ritmicità HPA. Riteniamo che gli effetti della restrizione idrica sulla secrezione di corticosterone e ACTH siano mediati dai cambiamenti nell’assunzione di cibo, poiché c’è uno scoppio spontaneo di alimentazione in presenza di una fornitura di acqua. I ratti con restrizione idrica sono meno attivi durante il periodo di luce rispetto ai ratti con restrizione alimentare. Infatti, i ratti a restrizione alimentare con assunzione esclusiva di NaCl 0,9% o 1,5% mostrano una maggiore iperattività e un comportamento più intenso di ricerca di bevande, abolendo così la variazione circadiana diurna di ANP dovuta a un’elevata secrezione di ANP durante questo periodo. Ratti adrenalectomizzati alimentati liberamente non hanno mostrato alcuna variazione diurna ANP. Questo può essere attribuito a una riduzione dell’assunzione spontanea di cibo e dell’attività durante il periodo di buio rispetto al periodo di luce, a causa di una riduzione degli alfa-2-adrenocettori nel PVN, come dimostrato da Bhakthavatsalam e Leibowitz (42) e Jhanwar-Uniyal et al. (30). Non sappiamo se un effetto stimolante dei glucocorticoidi sulla trascrizione genica di ANP contribuisce al picco serale ANP e viene eventualmente soppresso dalla surrenalectomia (ADX). Abbiamo dimostrato che il desametasone (50 µg/kg di peso corporeo) somministrato per via intraperitoneale ai ratti ADX ha prodotto una drastica riduzione dell’ACTH accompagnata da un pronunciato aumento dell’ANP entro 90 minuti. Questo risultato suggerisce che un aumento simultaneo del contenuto di ANP portale può mediare la riduzione dell’ipersecrezione di ACTH nei ratti ADX. È interessante che questo meccanismo di feedback utilizza lo stesso recettore di tipo II che media l’elevata assunzione di cibo che si verifica all’inizio del buio, che è abolito da ADX e ripristinato dal corticosterone (43).
ANP, un peptide legato all’alimentazione? Azioni periferiche o centrali?
L’interazione tra insulina e corticosteroide serve come un ciclo di feedback ormonale periferico che regola il ben noto sistema di alimentazione e digiuno NPYergic, ma se i livelli plasmatici di insulina fossero elevati nel tentativo di aumentare i livelli di insulina del SNC (nella speranza di osservare una conseguente diminuzione dell’assunzione di cibo) l’ipoglicemia risultante provocherebbe un aumento di emergenza dell’assunzione di cibo (44). Allo stesso modo, se i livelli plasmatici di ANP fossero aumentati fino ai livelli elevati necessari per inibire l’HPA-A, l’ipotensione risultante potrebbe avere un effetto stimolante. Pertanto, i siti centrali di ANP (PVN, nucleo arcuato, ipotalamo laterale perifornico, AV3V, organo subfornico, nucleo sopraottico) possono agire come siti integratori di un sistema complesso che accoppia alimentazione, HPA-A, attività fisiche e stato cardiovascolare. I corticosteroidi e l’insulina possono agire come segnali periferici, e il locus ceruleus, il nucleo tractus solitarius e il nucleo dorsomediale come stazioni intermedie. L’attivazione delle vie noradrenergiche e serotoninergiche può essere coinvolto, ma la natura di altre interazioni e peptidi merita ulteriori studi.
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Riconoscimenti
Gli autori ringraziano Miss Ana Cristina C. Pereira e Mr. Alex A. da Silva per l’assistenza di segreteria.
Corrispondenza e note
Indirizzo per la corrispondenza: A.C. Moreira, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fax: 55 (016) 633-1144.
Presentato al Simposio Internazionale “Neuroendocrine Control of Body Fluid Homeostasis”, Ribeirão Preto, SP, Brasile, 17-20 agosto 1996. Ricerca sostenuta da CNPq e HCFMRP-FAEPA. Pubblicazione sostenuta da FAPESP. Ricevuto il 29 novembre 1996. Accettato il 6 gennaio 1997.