Discussione del caso

Questo paziente evidenzia diversi problemi che convergono per i nefrologi e altri clinici che si occupano di pazienti con RAS e malattia aterosclerotica diffusa, cioè ipertensione accelerata e funzione renale in declino. Le domande specifiche che sollecitano questo rinvio hanno messo a fuoco sul controllo della PA e sui benefici potenziali della rivascolarizzazione del rene più piccolo di destra e/o sulla considerazione della nefrectomia di un rene di destra pressorio. Queste preoccupazioni erano questioni ragionevoli considerando il recente sviluppo di sintomi neurologici che si pensava riflettessero l’encefalopatia ipertensiva. Il controllo della pressione sanguigna è stato migliorato di recente, ma è stato raggiunto in modo tenue a spese di un regime complesso, che comprendeva più farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina, vasodilatatori, blocco α-β, farmaci simpatici ad azione centrale e diuretici dell’ansa. Non sorprende che questo paziente stesse sperimentando effetti collaterali legati alla fatica, all’edema e alle limitazioni della resistenza e della respirazione, in parte attribuibili sia alla terapia farmacologica e/o, eventualmente, ai primi sintomi uremici e all’anemia. A causa di questi sintomi, il paziente stesso era ansioso di andare avanti con la RRT. I clinici a casa si erano concentrati sul ruolo del rene più piccolo, ma hanno incontrato limiti tecnici che hanno impedito il successo dello stenting endovascolare.

Quali sono stati i fattori che hanno portato alla rapida accelerazione dell’ipertensione? L’analisi delle urine e gli studi di laboratorio non erano suggestivi di una malattia parenchimale attiva, e non c’era evidenza di ostruzione del tratto di efflusso sull’imaging ecografico. La revisione della sua tomografia computerizzata prima della riparazione dell’aneurisma ha confermato che entrambi i reni avevano dimensioni normali e una funzione apparentemente simmetrica in quel momento. Quindi, la perdita unilaterale di dimensione in presenza di malattia aterosclerotica riflette probabilmente la malattia vascolare occlusiva di alto grado dell’arteria renale principale. Con un’analisi delle urine normale e una malattia vascolare nota, è plausibile che questo individuo abbia sviluppato un’ipertensione renovascolare causata dalla malattia aterosclerotica sovrapposta all’ipertensione essenziale di lunga data. Una considerazione rilevante è se questo paziente ha una fisiologia più strettamente allineata con unilaterale (one-clip-two-kidney renovascular hypertension) o bilaterale (one-clip-one-kidney renovascular hypertension) come classicamente descritto. Nel primo caso, la rimozione del rene pressorio come fonte primaria di rilascio di renina e l’attivazione del sistema nervoso simpatico potrebbe ridurre la BP e la necessità di un regime di farmaci così complesso. Contro questa formulazione è l’osservazione che i livelli inizialmente misurati di attività plasmatica della renina in questo paziente erano bassi. Purtroppo, gli effetti complessi della terapia farmacologica hanno reso difficile l’interpretazione di questi valori e della fisiologia sottostante, in particolare gli effetti relativi all’inibitore diretto della renina (DRI), l’aliskiren e l’agente bloccante α-β carvedilolo. Non si possono biasimare i medici per aver incluso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) in un paziente come questo. Il blocco del RAAS è stato associato a un controllo della pressione più efficace nell’ipertensione renovascolare di quanto fosse stato possibile in passato, in particolare con la malattia unilaterale. Gli agenti, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), possono essere somministrati in modo sicuro e sono ben tollerati in quasi il 90% dei pazienti RAS (1,2). Secondo i dati di registro e osservazionali, i pazienti con RAS trattati con questi agenti hanno esiti clinici più favorevoli rispetto ai pazienti trattati senza di loro. Il ruolo del DRI aliskiren nel RAS non è stato completamente caratterizzato. I risultati di uno studio prospettico nell’ipertensione essenziale che combina la terapia DRI con ARB suggeriscono che si può ottenere una piccola riduzione aggiuntiva della pressione. Recenti studi prospettici di trattamento nel RAS aterosclerotico, come gli studi Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) e Cardiovascular Outcomes for Renal Atherosclerotic Lesions, hanno generalmente raggiunto i livelli di pressione obiettivo nei bracci trattati medicalmente. I tassi di crossover dalla terapia medica alla rivascolarizzazione renale sulla base dei livelli di BP falliti sono scesi dal 44% riportato alla fine degli anni ’90 (studio Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative) a circa il 6% in ASTRAL. Molti sostengono che la terapia medica intensiva è un primo passo essenziale nel trattamento di questo paziente per due motivi. (1) Il raggiungimento di una riduzione accettabile della pressione è un primo passo per invertire il danno agli organi bersaglio (come l’encefalopatia) e assicurare una pressione di fondo sicura prima di considerare procedure invasive, come l’intervento endovascolare e/o il bypass chirurgico, e (2) la facilità di raggiungere il livello di pressione obiettivo è un fattore importante per decidere se un ulteriore intervento è necessario (Tabella 1). Si può sostenere che, se la pressione è controllata con un regime farmacologico tollerabile senza compromettere la funzione renale, c’è poco da guadagnare nell’intraprendere procedure aggiuntive costose e potenzialmente pericolose. In questo paziente, si potrebbe suggerire che il controllo della BP non è stato veramente raggiunto, nonostante un complesso, probabilmente insostenibile, regime di farmaci antipertensivi.

C’è una pena per dipendere dalla terapia medica per il controllo della BP in presenza di occlusione vascolare? Studi recenti indicano una notevole capacità del rene di adattarsi alla riduzione del flusso sanguigno senza sviluppare ipossia manifesta. La perdita di perfusione in media del 35%-40% è associata a gradienti di ossigenazione corticale e midollare conservati, in parte legati a una ridotta GFR e a un ridotto consumo di ossigeno dal trasporto di soluti (3). Questi dati evidenziano il fatto che i reni sono altamente perfusi come parte della loro funzione di filtro e quindi, utilizzare solo una frazione del flusso di sangue per esigenze metaboliche in condizioni normali, a differenza del cuore o del cervello (4). Queste osservazioni sono coerenti con gli studi di trattamento che sottolineano la stabilità complessiva della funzione renale durante la terapia farmacologica antipertensiva. Ci sono ovvi limiti alla capacità di tollerare l’occlusione vascolare. Gravi riduzioni del flusso sanguigno alla fine producono ischemia corticale e portano ad atrofia e fibrosi interstiziale. In questo paziente è stata ottenuta una scansione renale che mostra una funzione marcatamente ridotta a destra (21% del totale) rispetto alla sinistra (79%). Anche se una certa filtrazione era conservata nel rene destro, era un contributo minore al GFR totale in queste condizioni. Il rene destro in questo paziente ha apparentemente avuto un flusso sanguigno ridotto abbastanza a lungo da perdere sia la funzione che le dimensioni, che limitano il potenziale di recupero, anche se la BP può essere trattata con successo. Sembra probabile che questi cambiamenti si siano sviluppati nel corso di mesi e anni.

Cosa ha determinato la perdita progressiva del GFR in questo paziente? Credo che i medici in questo contesto debbano concentrarsi direttamente sui fattori che colpiscono il rene più grande e vitale (il rene sinistro in questo caso). È importante notare che la perdita di un singolo rene non potrebbe spiegare la rapida perdita progressiva di GFR che si è sviluppata nei diversi mesi prima del ricovero, associata a un aumento della creatinina da 1,5 a 3,8 mg/dl. La perdita di un rene intero dopo una nefrectomia da donatore, per esempio, è associata a una modesta riduzione del GFR. La creatinina sierica è di solito inferiore a 2,0 mg/dl, con un eGFR medio superiore a 60 ml/min per 1,73 m2 (5). Sviluppare un aumento della creatinina a 3,8 mg/dl in questo caso significa necessariamente che entrambi i reni funzionano male.

Quali sono esattamente le condizioni del rene sinistro più grande in questo individuo? Come comunemente osservato, gli studi di imaging hanno indicato che un certo grado di RAS era presente anche in questo rene, sebbene le dimensioni fossero ben conservate. Gli studi duplex dell’arteria renale hanno identificato velocità sistoliche di picco solo nell’intervallo di 114 cm/s lungo il corso dell’arteria renale. È possibile che un’anomalia renale separata stia producendo una perdita di funzione, come la malattia ateroembolica o l’ipertensione maligna con necrosi fibrinoide? Forse un processo completamente indipendente o una reazione allergica ai farmaci possono essere da biasimare? L’analisi delle urine ha mostrato una proteinuria minima e nessun’altra prova di un processo parenchimale attivo. Dovrebbe essere evidente che l’aumento della creatinina era temporalmente associato a una terapia farmacologica antipertensiva più intensa, compreso il blocco RAAS intensificato. La capacità del GFR di diventare dipendente dall’angiotensina II è un’osservazione seminale e riconosciuta per diventare fisiologicamente attiva in condizioni specifiche, comprese le riduzioni quasi critiche del flusso sanguigno e la restrizione di sodio (6,7). Un aumento della creatinina subito dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori/ARB è un indizio riconosciuto di compromissione vascolare, a volte dalla malattia occlusiva dei grandi vasi e a volte anche dalla malattia dei piccoli vasi (8). Il lavoro di Onuigbo (9) raccomanda la sospensione della terapia con ACE inibitori/ARB nella maggior parte dei pazienti con disfunzione renale progressiva altrimenti inspiegabile per verificare questo effetto. Tale strategia è difficile da realizzare in un paziente come questo con ripetuti episodi di ipertensione da fase maligna. L’osservazione di questo effetto dovrebbe indurre un’attenta valutazione della vascolarizzazione renale. In questo caso, la revisione dell’imaging duplex ha fornito ulteriori informazioni critiche. Come mostrato nella Figura 3, le forme d’onda arteriose segmentali all’interno del parenchima renale indicano un upstroke ritardato descritto come parvus tardus (10) associato a un indice resistivo relativamente basso (0,63). Il parvus tardus è stato descritto come caratteristico dell’ostruzione arteriosa prossimale che produce un effetto emodinamico sufficiente a ritardare la trasmissione dell’impulso arterioso. Il basso indice di resistenza suggerisce che i piccoli vasi nel rene rimangono in grado di ospitare il flusso di sangue in avanti in diastole. Anche se imperfetti, questi dati di resistenza sostengono che danno parenchima intrarenale associato con AKI, malattia ateroembolica, o CKD da altri processi non aveva ancora prodotto fibrosi diffusa nella microvasculatura renale. Questa formulazione è coerente con l’anatomia corticale relativamente conservata evidente su entrambi gli esami di risonanza magnetica ed ecografia. È importante notare che le forme d’onda upstroke e parvus tardus ritardate sembrano contraddire le misure di velocità all’interno dell’arteria renale principale. Gli studi duplex renali richiedono una notevole competenza tecnica e pazienza per definire l’intero corso del vaso. L’affidabilità di tali studi può essere influenzata dall’abitudine del corpo (più difficile nei pazienti obesi), dal tessuto sovrastante e dall’esperienza dell’operatore. Nella nostra esperienza, velocità elevate nel vaso appropriato sono raramente un falso positivo, ma il potenziale di mancare aree focali localizzate di stenosi è un rischio definito. Quindi, uno studio duplex negativo può trascurare le lesioni focali, che abbiamo sospettato in questo caso. Una piccola lesione che colpisce l’arteria renale sinistra prossimale era visibile su angiografia a risonanza magnetica e aortografia ma sembrava essere minore.

Uno studio con risonanza magnetica dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) è illustrato per questo paziente nella Figura 4. Queste immagini indicano che il piccolo rene destro aveva aree diffuse di ipossia (cioè, livelli elevati di deossiemoglobina), mentre il rene sinistro aveva livelli più bassi nella corteccia con un gradiente di apparenza normale dalla corteccia ai segmenti più profondi del midollo. Questa normale distribuzione dell’ossigenazione all’interno del rene è notevolmente conservata in questo individuo, nonostante il GFR gravemente ridotto. Quindi, abbiamo sospettato che il recente deterioramento della funzione renale era più direttamente legato alla perdita funzionale di filtrazione a sinistra e che il tessuto renale stesso era vitale.