Patologia biochimica e genetica
Il peptide beta amiloide è un peptide di 42 aminoacidi e deriva dalla proteina precursore, la proteina precursore beta amiloide (APP). La proteina precursore dell’amiloide beta è una glicoproteina transmembrana che attraversa la membrana una volta. Il gene per la proteina beta precursore dell’amiloide si trova sul cromosoma 21. La proteina precursore dell’amiloide beta viene scissa dalla beta-secretasi e dalla gamma secretasi per rilasciare il peptide beta amiloide contenente 40 o 42 aminoacidi, indicato come Ab 1-40 o Ab1-42, rispettivamente. La beta secretasi agisce sulle proteine precursori dell’amiloide beta per produrre il terminale N e la gamma secretasi produce il terminale C del peptide. Il peptide Ab 1-42, che è il principale peptide patogeno, è altamente idrofobico e tende ad aggregarsi in oligomeri e fibrille. Gli aminoacidi idrofobici conferiscono l’idrofobicità nel terminale C del peptide. Queste fibrille si organizzano poi in un foglio beta-pleato e formano le placche amiloidi viste sulla colorazione H ed E convenzionale o sulla colorazione specifica dell’amiloide. Recenti ricerche suggeriscono che gli oligomeri piuttosto che le placche amiloidi sono neurotossici e possono avere un ruolo importante nella patogenesi.
Diverse osservazioni cliniche e genetiche supportano l’ipotesi della cascata amiloide. Una delle osservazioni iniziali della malattia di Alzheimer precoce ha identificato un legame genetico con la malattia. I pazienti con la sindrome di Down hanno una copia in più del cromosoma 21 e, per deduzione, hanno un eccesso di produzione di proteina precursore beta amiloide. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Down hanno placche amiloidi nel loro cervello entro i 30 anni e sviluppano clinicamente la demenza di Alzheimer nei loro 40 anni, suggerendo un ruolo per l’eccesso di proteina precursore beta amiloide o la sua elaborazione nella malattia di Alzheimer. Le mutazioni nel gene stesso della proteina precursore dell’amiloide beta, uno dei primi studiati nella malattia di Alzheimer familiare, rappresentano dal 10% al 15% della malattia di Alzheimer familiare. Un’altra mutazione nelle subunità catalitiche del complesso gamma-secretasi, l’enzima coinvolto nell’elaborazione della proteina precursore beta amiloide in un peptide beta amiloide, causa anche la malattia di Alzheimer familiare. La presenilina 1 e 2 sono le subunità del complesso dell’enzima gamma secretasi. La mutazione nel gene della presenilina 1 è la causa più comune della malattia di Alzheimer familiare. Il gene della Presenilina 1 si trova sul cromosoma 14 e rappresenta fino all’80% dei casi di malattia di Alzheimer familiare. I ricercatori pensano che questa mutazione causi un eccesso di produzione di Ab 1-42 rispetto a Ab 1-40. Il gene per la Presenilina 2 si trova sul cromosoma 1.
Un altro fattore di rischio genetico ben stabilito e di supporto all’ipotesi della cascata amiloide è il polimorfismo dell’Apolipoproteina E (ApoE). Ci sono tre isoforme della proteina nella popolazione codificata dal gene per ApoE; questi sono ApoE2, ApoE3 e ApoE4. I portatori con polimorfismo ApoE4 hanno un rischio maggiore di malattia di Alzheimer sporadica rispetto alla popolazione generale. Il rischio è anche maggiore in quelli con ApoE4 omozigote rispetto a eterozigote ApoE4 suggerendo un rischio dose-dipendente. Gli studi hanno dimostrato una robusta correlazione con lo stato di portatore del gene ApoE4 e il carico della placca amiloide sia in pazienti con malattia di Alzheimer che in individui cognitivamente normali. Tra le molte funzioni, ApoE agisce come un chaperon coinvolto nella clearance delle placche amiloidi, e l’isoforma ApoE4 sembra essere un povero chaperon che promuove la deposizione di beta amiloide.