Meccanismo d’azione
La biosintesi della dopamina avviene seguendo la stessa sequenza enzimatica della norepinefrina (NE). Infatti, la DA è un precursore nella sintesi della NE (vedi figura). Il primo passo della sintesi di DA è limitante e comporta la conversione della L-tirosina in L-DOPA da parte dell’enzima tirosina idrossilasi (TH). Questa conversione richiede ossigeno, un cofattore di ferro e tetraidrobiopterina (BH4 o THB), e risulta nell’aggiunta di un gruppo idrossile all’anello aromatico per formare L-DOPA. Questa molecola si converte successivamente in DA tramite la decarbossilasi aromatica degli L-amminoacidi, che comporta la rimozione del gruppo carbossilico. Una volta sintetizzata, la DA viene trasportata nelle vescicole sinaptiche attraverso il trasportatore vescicolare di monoamine 2 (VMAT2) fino ai terminali sinaptici.
Se un individuo consuma regolarmente L-tirosina in abbondanza, attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, così come la L-DOPA. Ma la sua utilità è spazialmente limitata perché il DA non può attraversare la barriera emato-encefalica. Tuttavia, se i livelli di L-tirosina sono bassi, la L-fenilalanina può essere convertita in L-tirosina dalla fenilalanina idrossilasi. Ci sono due intere famiglie di recettori DA composte da cinque diverse isoforme, ognuna delle quali influenza diversi percorsi di segnalazione intracellulare. Entrambe le famiglie di recettori della dopamina, D1 e D2, sono per definizione recettori accoppiati alla proteina G, ma la classe di recettori D1 provoca la depolarizzazione del neurone, mentre i recettori D2 inibiscono l’accensione del neurone.
Una volta nella fessura sinaptica, la DA viene trasportata indietro nel neurone presinaptico attraverso i trasportatori DA (DAT) per il riconfezionamento o può rimanere nello spazio extracellulare per essere assorbita dalle cellule gliali o metabolizzata dalla membrana cellulare. Il DA può essere metabolizzato extraneuronalmente dalla catecol-o-metiltransferasi (COMT) in 3-metossitiramina (3-MT), mentre la monoammina ossidasi-B (MAO-B) metabolizza rapidamente il 3-MT in acido omovanillico (HVA). In alternativa, può subire un metabolismo all’interno del citoplasma, dove la doppia azione della MAO-A e dell’aldeide deidrogenasi (ALDH) convertirà la DA all’acido fenolico 3, 4-diidrossifenilacetico (DOPAC).
In questa complessa sequenza, la modulazione della dopamina può avvenire a vari livelli, come l’intero neurone, le sue proiezioni, o il circuito neuronale attraverso il sistema nervoso. Inoltre, durante la sintesi della DA (regolazione trascrizionale, traslazionale e post-traslazionale), il confezionamento sinaptosomiale (regolazione della VMAT, trasporto della vescicola alla sinapsi), il rilascio della DA (depolarizzazione neuronale, segnalazione del calcio, fusione della vescicola), e attraverso la ricaptazione e il metabolismo attraverso la regolazione dei rispettivi enzimi e la loro localizzazione spaziale rispetto al loro substrato.
Come indicato in precedenza, l’azione sistemica della DA è soggetta alla mediazione di vari recettori (D1, D2, D3, D4 e D5) e dei recettori alfa e beta-adrenergici. Questi recettori accoppiati a G generalmente si raggruppano come D1 o D2, principalmente sulla base delle loro tradizionali funzioni biochimiche che dimostrano che la dopamina può modulare l’attività dell’adenilciclasi. Tuttavia, sulla base della loro struttura molecolare, delle proprietà biochimiche e delle funzioni farmacologiche, i recettori DA sono ulteriormente classificati come di classe D1 (D1 e D5) o di classe D2 (D2, D3, D4).
L’attivazione dei recettori D1 sul muscolo liscio, sul tubulo renale prossimale e sul dotto collettore corticale aumenta la diuresi. I recettori D2 si trovano pre-sinapticamente sui nervi renali e nei glomeruli e nella corteccia surrenale. L’attivazione di questi nervi provoca una diminuzione dell’escrezione renale di sodio e acqua. L’apomorfina è un agonista dei recettori DA e può avere un’attivazione simile su questi recettori DA. I recettori adrenergici legano anche DA aumentando la contrazione della muscolatura liscia arteriosa e la conduttività del nodo senoatriale cardiaco, il che spiega i suoi benefici terapeutici cardiaci.
Mentre la barriera emato-encefalica limita specificamente il trasporto di DA dalla circolazione sistemica al sistema nervoso centrale, ulteriori ricerche hanno portato alla scoperta del suo ruolo centrale nel comportamento di ricerca della ricompensa, in cui la sua trasmissione aumenta notevolmente. L’attuale ricerca sul DA include cambiamenti epigenetici e il suo coinvolgimento in una varietà di condizioni psichiatriche, tra cui l’abuso di sostanze e la dipendenza, la schizofrenia e il disturbo da deficit di attenzione. Complessivamente, queste condizioni coinvolgono disturbi delle vie DA mesolimbiche e mesocorticali. Un effetto comune delle droghe che creano dipendenza nel SNC è l’aumento del rilascio di DA nello striato, classicamente associato a un’elevata attività locomotoria e alla stereotipia. L’aumento di DA nello striato deriva da proiezioni di assoni che provengono direttamente dalla pars compacta della substantia nigra (SN) e dall’area tegmentale ventrale (VTA), rispettivamente, che proiettano al nucleo accumbens e all’amigdala, implicati nella stimolazione della ricompensa e nella risposta alla paura. Un altro circuito DA, la via tuberoinfundibolare, è principalmente responsabile della regolazione della prolattina neuroendocrina dell’ipofisi anteriore, nota per il suo ruolo di induttore della lattazione, ma ha anche ruoli minori nell’omeostasi acqua/sale e nella risposta immunitaria e nella regolazione del ciclo cellulare. La via nigrostriatale è la via principale coinvolta nei deficit motori osservati nella malattia di Parkinson. Questa via comprende neuroni dopaminergici che hanno origine nella substantia nigra (pars compacta), e proietta allo striato attraverso il fascio mediale del proencefalo, formando sinapsi con diverse popolazioni neuronali al putamen, nucleo caudato, globus pallidus internus (GPi), e il nucleo subtalamico (STN), rispettivamente. Questa rete elaborata forma le connessioni afferenti della substantia nigra al circuito coinvolto nel movimento motorio, cioè i gangli della base. In questi ultimi, la DA svolge una funzione fondamentale nel controllo dei movimenti motori e nell’apprendimento di nuove abilità motorie.