FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacologia umana

Assorbimento

Gli studi sui livelli sierici con una dose orale di 150 mg di clindamicina cloridrato in 24 volontari adulti normali hanno mostrato che la clindamicina è stata assorbita rapidamente dopo somministrazione orale. Un livello sierico medio di picco di 2,50 mcg/mL è stato raggiunto in 45 minuti; i livelli sierici erano in media 1,51 mcg/mL a 3 ore e 0,70 mcg/mL a 6 ore. L’assorbimento di una dose orale è virtualmente completo (90%), e la somministrazione concomitante di cibo non modifica sensibilmente le concentrazioni sieriche; i livelli sierici sono stati uniformi e prevedibili da persona a persona e da dose a dose. Gli studi sui livelli sierici a seguito di dosi multiple di CLEOCIN HCl per un massimo di 14 giorni non mostrano alcuna prova di accumulo metabolismo oraltered del farmaco. Dosi fino a 2 grammi di clindamicina al giorno per 14 giorni sono state ben tollerate da volontari sani, tranne che l’incidenza di effetti collaterali gastrointestinali è maggiore con le dosi più alte.

Distribuzione

Concentrazioni di clindamicina nel siero aumentate linearmente con l’aumento della dose. I livelli del siero superano il MIC (concentrazione minima inibitoria) per la maggior parte degli organismi indicati per almeno sei ore dopo la somministrazione delle dosi solitamente raccomandate. La clindamicina è ampiamente distribuita nei fluidi e nei tessuti del corpo (incluse le ossa). Nessun livello significativo di clindamicina viene raggiunto nel fluido cerebrospinale, anche in presenza di meningi infiammate.

Escrezione

L’emivita biologica media è 2.4 ore.6% nelle feci; il resto viene escreto come metaboliti bioinattivi.

Popolazioni speciali

Depressione renale

L’emivita sierica della clindamicina è leggermente aumentata nei pazienti con funzione renale marcatamente ridotta. L’emodialisi e la peritonealisi non sono efficaci nel rimuovere la clindamicina dal siero.

Uso negli anziani

Studi di farmacocinetica in volontari anziani (61-79 anni) e adulti più giovani (18-39 anni) indicano che l’età da sola non altera la farmacocinetica della clindamicina (clearance, emivita di eliminazione, volume di distribuzione e area sotto la curva di concentrazione sierica) dopo somministrazione endovenosa di clindamicina fosfato. Dopo la somministrazione orale di clindamicina cloridrato, l’emivita di eliminazione è aumentata a circa 4.0 ore (range 3.4-5.1 h) negli anziani rispetto a 3.2 ore (range 2.1 -4.2 h) nei giovani adulti. Il grado di assorbimento, tuttavia, non è diverso tra i gruppi di età e nessuna alterazione del dosaggio è necessaria per gli anziani con funzione epatica normale e funzione renale normale (adattata all’età)1.

Microbiologia

Meccanismo di azione

Clindamicina inibisce la sintesi proteica batterica legandosi all’RNA 23S della subunità 50S del ribosoma. La clindamicina è batteriostatica.

Resistenza

La resistenza alla clindamicina è più spesso causata dalla modifica delle basi specifiche dell’RNA ribosomiale 23S. La resistenza incrociata tra clindamicina e lincomicina è completa. Poiché i siti di legame per questi farmaci antibatterici si sovrappongono, la resistenza incrociata è talvolta osservata tra clindosamidi, macrolidi e streptogramina B. La resistenza macrolide-inducibile alla clindamicina si verifica in alcuni isolati di batteri resistenti ai macrolidi.Isolati di stafilococchi e streptococchi beta-emolitici resistenti ai macrolidi devono essere esaminati per l’induzione di resistenza alla clindamicina usando il D-zonetest.

Attività antimicrobica

Clindamicina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte degli isolati dei seguenti microorganismi, sia in vitro che in infezioni cliniche, come descritto nella sezione INDICAZIONI E USO.

Batteri Gram-positivi

Staphylococcus aureus (ceppi sensibili alla meticillina)
Streptococcus pneumoniae (ceppi sensibili alla penicillina
Streptococcus pyogenes

Batteri anaerobi

Clostridium perfringens
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Peptostreptococcus anaerobius
Prevotella melaninogenica

Almeno il 90% dei microrganismi elencati di seguito presentano in vitro concentrazioni minime inibitorie (MIC) inferiori o uguali al breakpoint MIC suscettibile di clindamicina per organismi di tipo simile a quelli indicati nella tabella 1. Tuttavia, l’efficacia della clindamicina nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi microrganismi non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.

Batteri Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis (ceppi sensibili alla meticillina
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus
Streptococcus mitis
Streptococcus oralis

Batteri anaerobi

Actinomyces israelii
Clostridium clostridioforme
Eggerthella lenta
Finegoldia (Peptostreptococcus) magna
Micromonas (Peptostreptococcus) micros
Prevotella bivia
Prevotella intermedia
Propionibacterium acnes

Metodi di test di sensibilità

Quando disponibile, il laboratorio di microbiologia clinica dovrebbe fornire al medico i risultati cumulativi dei test di suscettibilità in vitro per i farmaci antimicrobici utilizzati negli ospedali locali e nelle aree di pratica come rapporti periodici che descrivono il profilo di suscettibilità dei patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Questi rapporti dovrebbero aiutare il medico a selezionare un farmaco antibatterico per il trattamento.

Tecniche di diluizione

I metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni minime inibitorie antimicrobiche (MIC). Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC dovrebbero essere determinate utilizzando un metodo di prova standardizzato2,3 (brodo e/o agar).I valori MIC dovrebbero essere interpretati secondo i criteri forniti nella tabella 1.

Tecniche di diffusione

I metodi quantitativi che richiedono la misurazione di zonediametri possono anche fornire stime riproducibili della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. La dimensione della zona dovrebbe essere determinata usando un metodo standardizzato2,5. Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati di 2 mcg di clindamicina per testare la suscettibilità dei batteri alla clindamicina. I breakpoint di diffusione su disco sono forniti nella tabella 1.

Tecniche anaerobiche

Per i batteri anaerobici, la suscettibilità alla clindamicina può essere determinata con un metodo standardizzato2,4. I valori MIC ottenuti devono essere interpretati secondo i criteri forniti nella tabella 1.

Tabella 1: Criteri interpretativi del test di suscettibilità per la Clindamicina

Patogeno	Criteri interpretativi di suscettibilità
	Concentrazioni minime inibitorie (MIC in mcg/mL)			Diffusione a Disco (Diametri di Zona in mm)
	S	I	R	S	I	R
Staphylococcus spp.	≤ 0,5	1-2	≥ 4	≥ 21	15-20	≤ 14
Streptococcus pneumoniae e altri Streptococcus spp.	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 19	16-18	≤ 15
Batteri anaerobi	≤ 2	4	≥ 8	NA	NA	NA
NA=non applicabile

Un rapporto di Suscettibile (S ) indica che il farmaco antimicrobico è probabile che inibisca la crescita del patogeno se il farmaco antimicrobico raggiunge la concentrazione solitamente raggiungibile nel sito di infezione. Un rapporto di intermedio (I) indica che il risultato dovrebbe essere considerato equivoco e, se il microrganismo non è completamente suscettibile ai farmaci alternativi, clinicamente fattibili, il test dovrebbe essere ripetuto. Questa categoria implica la possibile applicabilità clinica nei siti del corpo dove il farmaco èfisiologicamente concentrato o in situazioni in cui può essere utilizzato un alto dosaggio di droga. Questa categoria fornisce anche una zona cuscinetto che impedisce piccoli fattori tecnici incontrollati di causare grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di Resistente (R) indica che il farmaco antimicrobico non è probabile che inibisca la crescita dell’agente patogeno se il farmaco antimicrobico raggiunge la concentrazione solitamente raggiungibile nel sito di infezione; dovrebbe essere scelta un’altra terapia.

Controllo di qualità

Le procedure di test di suscettibilità standardizzate richiedono l’uso di controlli di laboratorio per monitorare e garantire l’accuratezza e la precisione delle forniture e dei reagenti usati nel test, e le tecniche degli individui che eseguono il test.2,3,4,5 La clindamicina in polvere standard dovrebbe fornire gli intervalli MIC della tabella 2. Per la tecnica di diffusione su disco che utilizza il disco di clindamicina da 2 mcg i criteri forniti nella tabella 2 dovrebbero essere raggiunti.

Tabella 2: Intervalli di controllo qualità accettabili per la clindamicina

ceppo QC	intervalli di controllo qualità accettabili
	Intervallo di concentrazione minima inibitoria (mcg/mL)	Intervallo di diffusione del disco (diametri delle zone in mm)
Enterococcus faecalis1 ATCC 29212	4-16	NA
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.06-0.25	NA
Staphylococcus aureus ATCC 25923	NA	24-30
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0.03-0.12	19-25
Bacteroides fragilis ATCC 25285	0.5-2	NA
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741	2-8	NA
Clostridium difficile2 ATCC 700057	2-8	NA
Eggerthella lenta ATCC 43055	0.06-0.25	NA
1Enterococcus faecalis è stato incluso in questa tabella solo a scopo di controllo qualità. 2Il controllo di qualità per C. difficile viene eseguito solo con il metodo di agardiluizione, tutti gli altri anaerobi obbligati possono essere testati con i metodi di microdiluizione in brodo o di diluizione in agar. NA=Non applicabile ATCC® è un marchio registrato della American Type Culture Collection

1. Smith RB, Phillips JP: Valutazione di CLEOCIN HCl e CLEOCIN Phosphate in una popolazione anziana. Upjohn TR 8147-82-9122-021, dicembre1982.

2. CLSI. Standard di prestazione per i test di suscettibilità antimicrobica: 26° ed. CLSI supplemento M100S. Wayne, PA:Clinical and Laboratory Standards Institute; 2016.

3. CLSI. Metodi per i test di suscettibilità antimicrobica di diluizione per i batteri che crescono aerobicamente; Standard approvato – decima edizione. Documento CLSI M07-A10. Wayne, PA: Clinical and LaboratoryStandards Institute; 2015.

4. CLSI. Metodi per test di suscettibilità antimicrobica di batteri anaerobici; Approvato standard-ottava edizione. Documento CLSI M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.

5. CLSI. Standard di prestazione per i test di suscettibilità dei dischi antimicrobici; Standard approvato – Dodicesima edizione. Documento CLSI M02-A12. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2015.