Forniti di nuove conoscenze sul modo in cui le cellule tumorali alimentano la loro crescita, i ricercatori del Baylor College of Medicine stanno lavorando con i colleghi di New York per esplorare nuove possibilità di trattamento del cancro, in particolare il cancro al seno.

Il loro lavoro ha risolto un mistero secolare sul percorso di Warburg, un processo che la maggior parte delle cellule tumorali utilizzano per generare energia attraverso la fermentazione del glucosio.

Bert O’Malley, M.D, considerato un padre fondatore nel campo dell’endocrinologia molecolare, si siede per un ritratto nel suo ufficio.

Bert O’Malley, M.D., un padre fondatore nel campo dell’endocrinologia molecolare e il lungo presidente e professore del dipartimento di biologia molecolare e cellulare di Baylor, sta guidando il team. I membri includono ricercatori del Roswell Park Comprehensive Cancer Center di Buffalo, New York.

Il team ha scoperto una connessione tra PFKFB4, un enzima nella via di Warburg, e l’attivazione guidata dal glucosio di una proteina chiamata SRC-3.

SRC-3 (coattivatore del recettore degli steroidi-3) è stato identificato come un importante regolatore dell’espressione genica anni fa nel laboratorio di O’Malley. Una volta innescata da PFKFB4, la proteina diventa un oncogene-un gene che può causare il cancro e la sua rapida crescita e metastasi.

“Sapevamo che SRC-3 era la chiave per la crescita del cancro, e sapevamo cosa poteva influenzare SRC-3, ma non sapevamo che lo zucchero poteva”, ha detto O’Malley, ora cancelliere del Baylor College of Medicine. “In effetti, nessuno sapeva che il percorso di Warburg facesse qualcosa all’oncogene o che l’enzima potesse attivare la proteina.”

Incontrare Otto Warburg

L’effetto Warburg prende il nome da Otto Warburg, M.D., Ph.D., un fisiologo tedesco che ha vinto un premio Nobel nel 1931 per il suo lavoro di indagine sul metabolismo dei tumori e la respirazione delle cellule tumorali. È l’omonimo di due osservazioni in biochimica: un percorso nella fisiologia delle piante e un altro percorso in oncologia.

Warburg ipotizzò che la crescita del cancro derivasse dalle cellule tumorali che generano energia – adenosina trifosfato, o ATP – attraverso la scomposizione anaerobica del glucosio, nota come fermentazione. Questo è in contrasto con le cellule normali, che ottengono energia dal glucosio convertito chiamato piruvato in un processo noto come glicolisi.

In uno schizzo biografico di Warburg riportato dal National Institutes of Health, Warburg disse questo sulla sua ipotesi durante una conferenza del 1966:

“Il cancro, sopra tutte le altre malattie, ha innumerevoli cause secondarie. Ma, anche per il cancro, c’è solo una causa principale … la sostituzione della respirazione dell’ossigeno nelle cellule del corpo normale con una fermentazione di zucchero.”

Attivando SRC-3, il percorso di Warburg scatena uno dei più potenti oncogeni responsabili della diffusione del cancro al seno e di altri tumori.

“È il secondo oncogene più espresso in tutti i tumori umani,” ha detto O’Malley. “Normalmente, svolge una piccola funzione per mantenere la cellula in movimento, ma quando si attiva eccessivamente, la cellula cancerosa lo usa per guidare tutti i processi di divisione e replicazione cellulare.”

Questo succede quando lo zucchero attiva l’enzima PFKFB4, che poi fosforila l’oncogene SRC-3, facendolo passare da inattivo ad attivo e stimolando tutti i geni per far crescere il cancro.

Generare energia cellulare

Anche se alcune cellule scelgono la via di Warburg per fare ATP, non è l’unico modo in cui le cellule normali producono energia dal glucosio.

L’altro modo avviene nei mitocondri – la centrale elettrica della cellula – che produce molta più energia del percorso Warburg, ha spiegato O’Malley, che è stato anche Thomas C. Thompson Chair in Cell Biology di Baylor e direttore associato della ricerca di base nel Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Ancora, circa l’80 per cento delle cellule tumorali passa alla via di Warburg, preferendo generare ATP attraverso la fermentazione, ha notato.

“Le cellule tumorali hanno bisogno di molta energia, quindi la gente si è chiesta perché le cellule tumorali fanno questo”, ha detto O’Malley. “Hanno ipotizzato che questo percorso deve fornire altre cose che le cellule tumorali vogliono. Questo è il mistero su cui abbiamo fatto nuova luce con il nostro studio – che il Warburg sta anche attivando l’oncogene SRC-3 che spinge la cellula tumorale a crescere.”

I risultati appaiono in un documento nel numero del 12 aprile 2018 della rivista Nature. Subhamoy Dasgupta, Ph.D, il primo autore dello studio, è un assistente professore di oncologia al Roswell Park che ha completato la sua borsa di studio post-dottorato nel laboratorio di O’Malley alla Baylor.

Rimuovere PFKFB4 o SRC-3 dai tumori sopprime la crescita del tumore al seno nel modello di topi dello studio, ha spiegato Dasgupta nell’abstract.

Con questa conoscenza, il gruppo di ricerca sta lavorando su terapie per colpire direttamente SRC-3, compreso lo sviluppo di farmaci che si legano alla proteina e la inattivano.

I membri del team stanno studiando gli effetti di questi farmaci sul cancro al seno in modelli animali e potrebbero essere pronti a fare una sperimentazione clinica di fase 1 negli esseri umani già dal prossimo anno.