I medici passano innumerevoli ore a consigliare i pazienti obesi sulla perdita di peso, e la letteratura scientifica è piena di studi che confrontano l’efficacia delle diete per raggiungere e mantenere la perdita di peso nel contesto dell’obesità. Tra i ricercatori di ossa e minerali, c’è un crescente interesse nella comprensione degli effetti scheletrici sia dell’obesità che della perdita di peso intrapresa per trattarla.1, 2

Tuttavia, il trattamento dell’obesità non è l’unica potenziale indicazione per la restrizione calorica (CR). Per anni, alcuni individui – molti già di peso normale – hanno perseguito la CR con il desiderio di rallentare il tasso biologico di invecchiamento e di aumentare la longevità.3 Questo potenziale è stato esplorato nel Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reduced Intake of Energy (CALERIE) phase 2 trial, uno studio randomizzato controllato (RCT) di 2 anni che ha testato la fattibilità, la sicurezza e l’efficacia della CR in adulti giovani e di mezza età non obesi. Sono stati pubblicati gli effetti sui risultati primari del tasso metabolico a riposo e della temperatura corporea centrale.4 In questo numero del Journal of Bone and Mineral Research, Villareal e colleghi5 riportano gli effetti dell’intervento CR sul metabolismo osseo e sulla BMD.

CALERIE fase 2 ha arruolato adulti da 20 a 50 anni con BMI da 22 a 28 kg/m2, randomizzando 218 partecipanti a diete CR o di controllo ad libitum. L’intervento CR è stato progettato per produrre una perdita di peso durante il primo anno seguita dal mantenimento del peso durante il secondo anno. Il gruppo CR ha raggiunto una media dell’11,7% di CR nei 2 anni, con una perdita media di peso dal basale di 8,4 kg a 12 mesi (una diminuzione dell’11,5%) e 7,5 kg a 24 mesi (una diminuzione del 10%). Il cambiamento di peso nel gruppo di controllo era trascurabile. Villareal e colleghi5 mostrano che la BMD della colonna vertebrale e del femore prossimale è diminuita significativamente nel gruppo CR, con un calo del ∼2% entro 2 anni. I marcatori di riassorbimento osseo sono aumentati a 6 e 12 mesi nel gruppo CR, e il marcatore di formazione ossea fosfatasi alcalina specifica dell’osso è diminuito a 12 e 24 mesi.

Dovremmo essere preoccupati che questo declino della massa ossea significhi un maggior rischio di frattura in futuro? Oppure, non dobbiamo essere preoccupati perché il declino è semplicemente l’adattamento appropriato dello scheletro a un nuovo peso corporeo inferiore? Prima di tentare di rispondere a queste domande, può essere utile rivedere ciò che abbiamo imparato da altri studi umani sugli effetti scheletrici della perdita di peso.

La maggior parte degli studi pubblicati riguardanti la perdita di peso e la salute delle ossa hanno esaminato adulti anziani. Grandi studi epidemiologici hanno dimostrato chiaramente che la perdita di peso è associata a un rischio di frattura più elevato negli adulti più anziani,6-14 anche se tali studi sono generalmente limitati dalla possibilità che la perdita di peso sia in parte il risultato involontario di una malattia che ha anche un impatto negativo sulle ossa. Questo potenziale di confondimento ha spinto a interrogare le donne e gli uomini anziani in due grandi studi di coorte prospettici sull’intenzione di perdita di peso.15, 16 Anche la perdita di peso volontaria nell’ambito del sovrappeso o dell’obesità ha predetto la perdita ossea incidente e la frattura all’anca nelle donne anziane15 e la perdita ossea incidente all’anca negli uomini.16 Un certo numero di RCT, la maggior parte della durata di 6-12 mesi, hanno esaminato gli effetti degli interventi di perdita di peso sulla BMD in adulti anziani sovrappeso o obesi17-23 In generale, i gruppi di perdita di peso hanno sperimentato riduzioni del peso corporeo dal 9% al 10% e riduzioni della BMD di circa il 2%. La perdita di massa ossea in questi studi è mostrata più costantemente all’anca che alla colonna vertebrale. Le diminuzioni della BMD sono confermate dai cambiamenti nei marcatori del turnover osseo, rendendo improbabile che le osservazioni degli studi siano semplicemente artefatti DXA nell’ambito del cambiamento della massa dei tessuti molli.24

Qual è il meccanismo della perdita di massa ossea durante la perdita di peso? Il processo è probabilmente multifattoriale. Un probabile contributo è lo scarico meccanico dello scheletro con la perdita di peso. È noto che la diminuzione dello stress meccanico ha un impatto sull’osso corticale e trabecolare25, 26; la sclerostina, proteina secreta dagli osteociti, è ora riconosciuta come un inibitore responsabile della formazione ossea e può orchestrare tali effetti.27 Il muscolo è la fonte primaria di stimoli meccanici anabolici per il tessuto osseo,28, 29 quindi la perdita di massa magra con la perdita di peso può essere dannosa per lo scheletro. Il grasso non solo carica lo scheletro ma secerne anche adipochine. L’adiponectina, che è inversamente associata alla massa grassa, stimola la differenziazione e l’azione degli osteoclasti30 ed è associata negativamente alla BMD,31 mentre l’associazione della leptina con l’osso è più complessa, ma può anche essere un determinante indipendente della BMD.32, 33 Quindi, quando l’adiponectina aumenta e la leptina diminuisce con la perdita di peso, la massa ossea potrebbe diminuire. Una riduzione dell’adiposità diminuisce anche gli estrogeni circolanti,34 che sono fondamentali per l’integrità ossea negli uomini e nelle donne. Per quanto riguarda la nutrizione, la restrizione dietetica può comportare un’assunzione inadeguata di calcio o vitamina D, e inoltre è stato dimostrato che la capacità di assorbimento intestinale del calcio diminuisce con la perdita di peso.35, 36 Infine, poiché la restrizione calorica nei topi giovani aumenta il grasso del midollo osseo mentre diminuisce la massa ossea,37 e poiché un maggiore grasso del midollo è associato a una minore BMD nell’uomo,38 alcuni hanno ipotizzato un ruolo causale del grasso del midollo nella perdita di peso indotta dal declino della BMD. Tuttavia, questo ruolo causale non è stato dimostrato.

In contrasto con gli RCT sulla perdita di peso in adulti anziani sovrappeso o obesi, gli RCT in adulti più giovani non hanno mostrato in modo convincente diminuzioni della massa ossea con la perdita di peso.39-42 Anche se uno studio di intervento sullo stile di vita ha trovato un piccolo calo della perdita ossea all’anca con una perdita del 4,5% del peso corporeo,42 altri studi non hanno trovato diminuzioni della BMD nonostante una perdita di peso dal 7% al 10%.39-41 Perché questo potrebbe essere il caso? È possibile che una maggiore quantità di massa muscolare o il distinto ambiente degli ormoni sessuali negli adulti più giovani possa mitigare gli effetti negativi sullo scheletro della perdita di peso. Lo scheletro adulto più giovane potrebbe essere meno vulnerabile alla perdita di peso. Inoltre, gli adulti più giovani potrebbero essere più propensi degli adulti più anziani a cambiare altri fattori dello stile di vita come l’esercizio fisico durante la restrizione dietetica e la perdita di peso.

Un’eccezione alla relativa conservazione della BMD negli adulti più giovani è dopo la chirurgia bariatrica. I pazienti di chirurgia bariatrica, che sono prevalentemente donne in premenopausa, perdono abitualmente ∼30% del peso preoperatorio, e drammatici cambiamenti scheletrici sono ben documentati in studi prospettici di coorte, in particolare dopo un intervento di bypass gastrico Roux-en-Y. I cambiamenti riportati includono diminuzioni della BMD dal 5% al 10% all’anca mediante DXA, diminuzioni dal 5% al 7% alla colonna vertebrale mediante QCT e alterazioni della microarchitettura trabecolare e corticale associate a una diminuzione della resistenza ossea.43-46 La chirurgia bariatrica non solo causa uno scarico meccanico più estremo dello scheletro e cambiamenti più pronunciati nelle adipochine rispetto alla perdita di peso non chirurgica, ma anche, in particolare per il bypass gastrico Roux-en-Y, induce cambiamenti sostanziali negli ormoni secreti dall’intestino come il peptide YY e porta al malassorbimento di nutrienti tra cui il calcio.45, 47 Quindi, anche se è molto importante capire e affrontare questi cambiamenti scheletrici come potenziali complicazioni a lungo termine della chirurgia bariatrica, ci può essere una generalizzabilità limitata alla perdita di peso moderata non chirurgica.

CALERIE fase 2 ora si unisce al panorama degli RCT, che fino ad ora ha mostrato diminuzioni della BMD con la perdita di peso in adulti anziani sovrappeso e obesi, ma non più giovani. Nel design, lo studio è unico nel suo arruolamento di partecipanti di peso normale (BMI medio 25 kg/m2). Lo studio è degno di nota per la giovane età dei suoi partecipanti (media 38 anni), per la sua durata relativamente lunga (24 mesi), e per la sua strategia di CR progettata per produrre una perdita di peso durante il primo anno seguita dal mantenimento del peso durante il secondo anno. Come riassunto sopra, la BMD tramite DXA alla colonna vertebrale e al femore prossimale è diminuita significativamente nel gruppo CR, con un calo del ∼2% entro 2 anni, e i marcatori di turnover osseo hanno indicato un aumento del riassorbimento senza alcun cambiamento o addirittura una diminuzione della formazione. Tutti i partecipanti hanno ricevuto un multivitaminico giornaliero con 1000 UI di vitamina D e un supplemento di calcio di 1000 mg, e le assunzioni di proteine e micronutrienti erano simili tra i due gruppi o maggiori nel gruppo CR nel follow-up, rendendo improbabile che le specifiche di composizione della dieta erano responsabili del cambiamento nella massa ossea. È interessante notare che l’attività fisica dichiarata era più bassa nel gruppo CR nel follow-up, forse perché questi partecipanti non obesi hanno ridotto l’esercizio fisico per non perdere troppo peso, o perché avevano bassi livelli di energia a causa della CR. La diminuzione dell’attività fisica può aver alimentato gli effetti negativi sullo scheletro. In un’analisi di regressione multipla, Villareal e colleghi5 hanno trovato che una maggiore diminuzione della massa priva di grasso tramite DXA era associata a una maggiore diminuzione della BMD dell’anca nel gruppo CR.

Quali sono le implicazioni dei risultati della fase 2 di CALERIE? La domanda di maggiore interesse diretto per questo studio è se gli adulti più giovani e non obesi che perdono peso con la CR sono a maggior rischio di complicazioni scheletriche in futuro. Purtroppo, nessun RCT è stato alimentato per determinare gli effetti della perdita di peso indotta da CR in età adulta più giovane sulla frattura. Siamo lasciati, quindi, a speculare: Il declino della massa ossea con la perdita di peso è semplicemente un appropriato adattamento fisiologico a un nuovo peso corporeo inferiore? O dovremmo essere preoccupati che è un messaggero di eccessiva fragilità scheletrica? Villareal e colleghi5 sostengono che è il primo. Hanno usato i loro dati di base per generare equazioni per prevedere la BMD a partire dal peso corporeo, dall’età e dal sesso, e poi hanno confrontato la BMD effettiva a 24 mesi misurata con la DXA con la BMD prevista derivata dalle equazioni di previsione. Non hanno trovato differenze statisticamente significative tra i valori effettivi e quelli attesi e quindi hanno concluso che la perdita ossea era proporzionale alla quantità di peso perso. Chi sostiene che i cambiamenti scheletrici indotti dalla perdita di peso sono innocui potrebbe anche indicare l’assenza di una maggiore incidenza di fratture nello studio Look AHEAD, che ha valutato gli effetti di un intervento di perdita di peso in oltre 5000 adulti sovrappeso e obesi con diabete di tipo 2.48

In alternativa, si potrebbe sostenere che il calo della massa ossea in questo e in altri studi sulla perdita di peso è motivo di preoccupazione, e che la domanda è davvero quanto grande sia la preoccupazione. Un BMI più basso è associato a una BMD più bassa e a un più alto rischio di frattura da fragilità,49 e quindi qualsiasi calo significativo del BMI e della BMD (anche se proporzionale) presumibilmente sposta una persona lungo la curva verso un rischio maggiore di frattura. Sulla base di ciò che sappiamo di quella curva, la differenza di rischio di frattura legata all’IMC può essere abbastanza piccola a valori di IMC in sovrappeso o obesi,49 e quindi il nostro livello di preoccupazione può essere basso. (Infatti, nell’obesità franca, altri fattori possono complicare la situazione e aumentare il rischio di frattura, in particolare il rischio di frattura sito-specifico.1) Tuttavia, è ben stabilito che il sottopeso è un fattore di rischio sostanziale per la frattura, e per i partecipanti alla fase 2 di CALERIE che erano di peso normale quando hanno intrapreso la CR (ad esempio, quelli che hanno iniziato con un BMI di 22 kg/m2), una diminuzione del 10% del peso corporeo può aver significato rasentare il sottopeso. Soprattutto se mantengono questo nuovo peso più basso in futuro, quando invecchiano, allora potrebbe esserci motivo di preoccuparsi.

Si potrebbe anche sostenere che il declino della massa ossea è motivo di preoccupazione perché non si può escludere che superi il nuovo peso corporeo e provochi un’eccessiva fragilità scheletrica. Nello Study of Osteoporotic Fractures, le donne anziane con perdita di peso intenzionale avevano un rischio due volte maggiore di frattura dell’anca rispetto a quelle che erano rimaste stabili allo stesso peso finale,15 sebbene i risultati negli adulti più anziani possano avere una generalizzabilità limitata agli adulti più giovani. La chirurgia bariatrica sembra aumentare il rischio di frattura rispetto all’età e al sesso della popolazione generale,50 anche se i risultati dopo una perdita di peso chirurgica estrema possono avere una generalizzabilità limitata alla perdita di peso moderata non chirurgica. Con CALERIE fase 2, la diminuzione del 2% della BMD è decisamente inaspettata per la fascia d’età; ci aspetteremmo che la BMD rimanesse più o meno stabile in questi partecipanti fino a circa la menopausa per le donne e un’età generalmente simile negli uomini.

Inoltre, un dato potenzialmente preoccupante che Villareal e colleghi5 presentano nella Fig. 1 del loro rapporto è che anche se la perdita di peso in CALERIE fase 2 è avvenuta nel primo anno, con il mantenimento del peso durante il secondo anno, la BMD è diminuita progressivamente nei 2 anni. Questo modello è stato riportato in donne in postmenopausa51 e in pazienti con bypass gastrico Roux-en-Y.52 Se i partecipanti alla fase 2 di CALERIE fossero stati seguiti oltre i 24 mesi, i ricercatori avrebbero osservato un declino continuo della BMD? I futuri studi sugli effetti scheletrici della perdita di peso dovrebbero affrontare questa domanda monitorando i partecipanti ancora più a lungo dopo la stabilizzazione del peso. Infine, un’osservazione inquietante da studi precedenti è che quando la massa ossea viene persa durante la perdita di peso, non sembra essere riconquistata completamente quando il peso viene ripreso.51, 53 Questo rispecchia l’osservazione che il declino della BMD durante il volo spaziale e il deterioramento microarchitettonico sostenuto durante il non carico dopo un intervento chirurgico ortopedico non si recupera completamente dopo il ritorno al normale carico, almeno non durante i periodi di tempo coperti da studi umani di ricarica.26, 54 Se il cambiamento della BMD durante la restrizione calorica è semplicemente un adattamento proporzionale a un nuovo peso, allora si spera che aumenti proporzionalmente alla ripresa del peso.

È possibile prevenire il declino della massa ossea durante la perdita di peso? Questa domanda è rilevante indipendentemente dalla misura in cui si è allarmati dalla diminuzione del ∼2% della BMD negli RCT sulla perdita di peso in adulti anziani sovrappeso e obesi e in CALERIE fase 2. Diverse strategie hanno dimostrato di attenuare – anche se non di prevenire – la perdita di massa ossea associata alla restrizione calorica negli adulti più anziani. La prima di queste è l’esercizio fisico, e in particolare l’esercizio con carichi di peso e muscolari, che attenua l’aumento del riassorbimento osseo e il declino della BMD quando si aggiunge alla restrizione calorica.55 L’esercizio può avere effetti positivi diretti sull’osso e determinare anche il mantenimento di una maggiore massa magra durante la perdita di massa grassa. Quando sono state prese in considerazione strategie dietetiche, sia una maggiore assunzione di calcio18 che, separatamente, una maggiore assunzione di proteine56 hanno attenuato il declino della BMD durante la restrizione calorica. (Nella popolazione di chirurgia bariatrica, è stato recentemente dimostrato che un intervento su più fronti di esercizio fisico, calcio, vitamina D e integrazione di proteine attenua il declino postoperatorio della BMD.46) Ognuna di queste misure è fattibile e poco costosa e quindi probabilmente merita di essere presa in considerazione, in assenza di controindicazioni, anche in attesa di dati sul futuro rischio di frattura.

In sintesi, ora abbiamo la prova che la perdita di peso tramite CR diminuisce la massa ossea in adulti anziani sovrappeso e obesi e anche in adulti giovani non obesi (compreso il peso normale). Le implicazioni per il rischio di frattura sono incerte e molto probabilmente differiscono in base all’età, ad altri fattori di rischio per la frattura e al peso o BMI iniziale e finale. Resta da determinare con quanta forza i medici dovrebbero consigliare i pazienti che intraprendono la CR circa l’impatto negativo sulla salute scheletrica e raccomandare misure per attenuare un impatto negativo. Abbiamo la responsabilità nei confronti dei nostri pazienti e della popolazione in generale di capire questo problema.