DISCUSSIONE
L’intolleranza allo sforzo e la mioglobulinuria ricorrente sono le caratteristiche abituali del gruppo eterogeneo di disturbi muscolari genetici con deficit sottostante nella produzione di energia derivanti da un’ampia varietà di difetti metabolici, compresi: difetti nel metabolismo dei carboidrati (disturbi glicolitici/glicogenolitici); metabolismo degli acidi grassi (carenza di enzimi di β-ossidazione, sindromi da carenza di carnitina e difetti di trasporto degli acidi grassi); e percorsi della catena di trasporto degli elettroni (difetti mitocondriali; fig. 1). Le caratteristiche cliniche di queste miopatie metaboliche possono variare con l’età di presentazione. I difetti della produzione di energia cellulare nel neonato e nei bambini danno spesso origine a gravi disturbi multisistemici, mentre la malattia in età adulta è di solito limitata ai muscoli.
Per i disturbi del metabolismo degli acidi grassi, il deficit di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) II è il difetto più comune, oltre ad essere la causa metabolica più comune di rabdomiolisi ricorrente. Le caratteristiche cliniche del paziente erano suggestive di un disordine del metabolismo degli acidi grassi, ma i successivi test biochimici hanno indicato la presenza del più raro deficit di VLCAD invece.
Il deficit di VLCAD è un disordine genetico della β-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi, con conseguente difetto di ossidazione degli acidi grassi a catena lunga. Dopo un digiuno prolungato, il corpo passa dai carboidrati agli acidi grassi per la produzione di energia. Nel deficit di VLCAD, a causa dell’incapacità di utilizzare gli acidi grassi a catena lunga, il digiuno prolungato e lo sforzo eccessivo predispongono il paziente allo scompenso metabolico acuto, all’ipoglicemia ipocinetica, alla cardiomiopatia e alla rabdomiolisi 1.
L’enzima VLCAD fu scoperto per la prima volta da Izai et al. 2 nel 1992. L’eredità di questo disordine è autosomica recessiva. La frequenza esatta del deficit dell’enzima nella popolazione non è nota, ma, in un programma pilota di screening neonatale di massa, l’incidenza dei difetti di ossidazione degli acidi grassi, comprese le carenze di acil-CoA deidrogenasi a catena corta, a catena media e molto lunga, è risultata essere circa una su 12.000 3.
Il fenotipo del deficit di VLCAD è eterogeneo e può essere classificato clinicamente in tre forme: 1) nel neonato con ipoglicemia ipoketotica, disfunzione epatica e cardiomiopatia; 2) più tardi nell’infanzia con episodi di ipoglicemia ipoketotica e disfunzione epatica; e 3) negli adolescenti o adulti con rabdomiolisi ricorrente. La maggior parte dei pazienti ha la forma infantile grave, caratterizzata da cardiomiopatia con esordio precoce e scarso esito. Nei pazienti affetti, a causa dell’incapacità di metabolizzare gli acidi grassi e di generare corpi chetonici, si sviluppa un’ipoglicemia ipocetotica quando le riserve di glucosio e glicogeno sono esaurite. Il paziente del presente studio appartiene al raro tipo a insorgenza adulta con rabdomiolisi dopo lo sforzo e senza ipoglicemia 4, 5. Gli individui colpiti si presentano tipicamente con debolezza muscolare o con il passaggio di urine di colore scuro dopo un esercizio vigoroso. Per il presente paziente, sono state escluse le cause comuni di rabdomiolisi, tra cui lesioni muscolari, sepsi, droghe, tossine e miopatie infiammatorie. La biopsia muscolare non era diagnostica, mostrando caratteristiche miopatiche minori non specifiche, con normali colorazioni di citocromo ossidasi e miofosforilasi, e nessuna morfologia organellare anormale alla microscopia elettronica. Il lattato a digiuno era normale. Di conseguenza, il disordine del metabolismo degli acidi grassi è stato sospettato data la storia del dolore muscolare ricorrente (rabdomiolisi) e delle urine scure (mioglobinuria) dopo lo sforzo prolungato o il digiuno.
L’approccio diagnostico iniziale per la miopatia metabolica in un paziente acutamente malato è la determinazione degli acidi dicarbossilici urinari. Il modello nel paziente era compatibile con un difetto di β-ossidazione degli acidi grassi. Il modello di acilcarnitina nel sangue aiuta successivamente a differenziare il sottotipo di difetto di β-ossidazione. Nel caso in questione, i risultati biochimici del siero e delle urine erano altamente suggestivi della carenza di VLCAD. I test enzimatici nei fibroblasti in coltura e l’analisi genetica delle mutazioni hanno confermato la diagnosi. Il gene difettoso del VLCAD è stato localizzato sul braccio corto del cromosoma 17 tra le bande P11.2 e P11.13105 6. La base molecolare del deficit di VLCAD è molto varia con >80 mutazioni riportate in letteratura 7, 8.
La debolezza muscolare al grado di insufficienza respiratoria è poco comune nei pazienti con rabdomiolisi. È stato descritto in alcuni pazienti con deficit di CPT II, ma l’insufficienza respiratoria non è stata precedentemente descritta in pazienti con deficit di VLCAD. Questo sembra essere il primo rapporto di questo disordine che presenta come insufficienza respiratoria ipercapnica acuta. La presentazione tardiva del paziente all’ospedale potrebbe aver spiegato la sua comparsa. I dati di funzione polmonare ottenuti quando il paziente si era completamente ripreso dall’episodio acuto hanno dimostrato i risultati tipici della debolezza dei muscoli respiratori. Questo fornisce la prima prova della presenza di debolezza subclinica cronica dei muscoli respiratori in un paziente con difetto del metabolismo degli acidi grassi. Questo caso è anche il primo deficit di VLCAD riportato in letteratura in un paziente cinese. Con un alto indice di sospetto e supportato da un’appropriata analisi biochimica, enzimatica e mutazionale, gli attuali autori ritengono che più casi saranno identificati in futuro.
In conclusione, i difetti genetici della β-ossidazione degli acidi grassi dovrebbero essere considerati quando un paziente adolescente o adulto presenta un’inspiegabile insufficienza respiratoria acuta, dolore muscolare e rabdomiolisi, che è indotta da esercizio prolungato e digiuno.