Caratteristiche cliniche: Il disturbo dello spettro di Zellweger (ZSD) è un continuum fenotipico che va da grave a lieve. Mentre i singoli fenotipi (ad esempio, la sindrome di Zellweger, l’adrenoleucodistrofia neonatale e la malattia di Refsum infantile) sono stati descritti in passato prima che le basi biochimiche e molecolari di questo spettro fossero completamente determinate, il termine “ZSD” è ora usato per riferirsi a tutti gli individui con un difetto in uno dei geni ZSD-PEX indipendentemente dal fenotipo.
Gli individui con ZSD di solito arrivano all’attenzione clinica nel periodo neonatale o più tardi nell’infanzia. I neonati affetti sono ipotonici e si nutrono male. Hanno facies distintivo, malformazioni congenite (difetti di migrazione neuronale associati a crisi neonatali, cisti renali, e stippling osseo della rotula e le ossa lunghe), e la malattia del fegato che può essere grave. I neonati con ZSD grave sono significativamente compromessi e tipicamente muoiono durante il primo anno di vita, di solito non avendo fatto alcun progresso nello sviluppo.
Gli individui con ZSD intermedio/moderato non hanno malformazioni congenite, ma piuttosto una progressiva disfunzione del perossisoma che si manifesta variamente come perdita sensoriale (secondaria alla distrofia retinica e alla perdita uditiva neurosensoriale), coinvolgimento neurologico (atassia, polineuropatia e leucodistrofia), disfunzione epatica, insufficienza surrenale e calcoli renali di ossalato. Mentre l’ipotonia e i ritardi nello sviluppo sono tipici, l’intelletto può essere normale. Alcuni hanno osteopenia; quasi tutti hanno ameleogenesi imperfetta nei denti secondari.
Diagnosi/test: La diagnosi di ZSD è stabilita in un probando con i suggestivi risultati clinici e biochimici di cui sopra attraverso l’identificazione di varianti patogene bialleliche in uno dei 13 geni noti ZSD-PEX. Una variante PEX6, p.Arg860Trp, è stato associato con ZSD nello stato eterozigote a causa dello squilibrio di espressione allelica dipendente dal background allelico.
Gestione: Trattamento delle manifestazioni: L’attenzione è sulla terapia sintomatica e può includere gastrostomia per fornire calorie adeguate, apparecchi acustici, rimozione della cataratta, occhiali per correggere gli errori di rifrazione, integrazione di vitamine liposolubili e integrazione di acido colico; le varici possono essere trattate con terapie sclerosanti; farmaci antiepilettici, servizi di intervento precoce per il ritardo dello sviluppo e la disabilità intellettuale; terapia sostitutiva surrenale; integrazione di vitamina D e considerazione di bifosfonati per l’osteopenia; trattamento come da dentista per ameliogenesi imperfetta. Il trattamento di supporto per i calcoli di ossalato renale ha incluso l’idratazione, la litotripsia e l’intervento chirurgico. I vaccini annuali contro l’influenza e il virus respiratorio sinciziale dovrebbero essere forniti.
Sorveglianza: Crescita e nutrizione dovrebbero essere valutate ad ogni visita. Valutazioni audiologiche e oftalmologiche annuali; monitoraggio annuale della funzione epatica e dei fattori di coagulazione, ed ecografia e/o fibroscan per valutare l’architettura del fegato; monitoraggio dei cambiamenti nell’attività convulsiva; risonanza magnetica alla testa per valutare i cambiamenti della materia bianca che possono spiegare i cambiamenti nelle capacità cognitive e/o motorie; monitoraggio dei progressi nello sviluppo e dei bisogni educativi; livelli di ACTH e cortisolo all’età di un anno e successivamente ogni anno. Esami dentali ogni sei mesi. Rapporto annuale ossalato-creatinina nelle urine con considerazione dell’imaging renale quando si esegue l’imaging epatico. Valutazione dei bisogni della famiglia ad ogni visita.
Consulenza genetica: La ZSD è tipicamente ereditata in modo autosomico recessivo (una variante PEX6, p.Arg860Trp, è stata associata alla ZSD allo stato eterozigote). Al momento del concepimento, ogni fratello di un individuo con varianti patogene bialleliche ZSD-causanti ha una probabilità del 25% di essere affetto, una probabilità del 50% di essere un portatore asintomatico, e una probabilità del 25% di essere non affetto e non un portatore. Il test del portatore per i parenti a rischio è possibile se le varianti patogene sono state identificate in un membro della famiglia affetto. Il test prenatale per una gravidanza a rischio è possibile tramite il test del DNA se entrambe le varianti patogene legate alla ZSD sono state identificate in un membro della famiglia affetto, o tramite test biochimico se i difetti biochimici sono stati confermati in fibroblasti coltivati da un membro della famiglia affetto.