AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Eventi trombotici cardiovascolari

Sperimentazioni cliniche di diversi FANS selettivi e non selettivi della COX-2 di durata fino a tre anni hanno mostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), inclusi infarto miocardico (MI) e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro che il rischio di eventi trombotici CV è simile per tutti i FANS. L’aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto alla linea di base conferito dall’uso dei FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa del loro aumentato tasso di base. Alcuni studi osservazionali hanno trovato che questo aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L’aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più consistente a dosi più alte.

Per minimizzare il rischio potenziale di un evento avverso CV nei pazienti trattati con NSAID, usare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere attenti allo sviluppo di tali eventi, durante l’intero corso del trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti dovrebbero essere informati sui sintomi degli eventi CV gravi e sui passi da compiere se si verificano.

Non ci sono prove coerenti che l’uso concomitante dell’aspirina attenui l’aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV associati all’uso dei FANS. L’uso concomitante di aspirina e di un FANS, come l’ibuprofene, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali GI.

Stato post intervento di bypass coronarico (CABG)

Due grandi studi clinici controllati di un FANS COX-2selettivo per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo l’intervento di CABG hanno trovato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico e ictus.I FANS sono controindicati nel contesto del CABG.

Pazienti post-MI

Studi osservazionali condotti nel registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-MI erano a maggior rischio di reinfarto, morte CV-correlata e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l’incidenza di morte nel primo anno post-MI era 20 per 100 anni-persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti non esposti ai FANS. Anche se il tasso assoluto di morte è diminuito un po’ dopo il primo anno post-MI, l’aumento del rischio relativo di morte nei consumatori di FANS è persistito per almeno i successivi quattro anni di follow-up.

Evitare l’uso di DUEXIS in pazienti con un recente MI a meno che i benefici non superino il rischio di eventi trombotici ricorrenti. Se DUEXIS è usato in pazienti con un recente MI, monitorare i pazienti per i segni di ischemia cardiaca.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I FANS, compreso l’ibuprofene, causano eventi avversi seriousgastrointestinal (GI) tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell’esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, che possono essere fatali. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, in pazienti trattati con NSAIDS.Only uno su cinque pazienti che sviluppano un grave evento avverso GI superiore su NSAIDtherapy è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, emorragie o perforazioni causate dai FANS si sono verificate in circa l’1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi e in circa il 2%-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine con FANS non è priva di rischi.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I pazienti con una storia precedente di malattia dell’ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che usavano FANS avevano un rischio maggiore di 10 volte maggiore di sviluppare un’emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio.Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti trattati con i FANS includono una maggiore durata della terapia con FANS; l’uso concomitante di oralcorticosteroidi, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI); il fumo; l’uso di alcol; l’età avanzata e un cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni postmarketing di eventi GI fatali si sono verificati in pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e/o coagulopatia sono a maggior rischio di sanguinamento GI. I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (ulcerativecolite, morbo di Crohn) in quanto la loro condizione può essere esacerbata.

Strategie per minimizzare i rischi GI nei pazienti trattati con FANS:

• Utilizzare il più basso dosaggio efficace per la più breve durata possibile.
• Evitare la somministrazione di più di un FANS alla volta.
• Evitare l’uso in pazienti ad alto rischio a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di sanguinamento. Per tali pazienti, così come per quelli con emorragia gastrointestinale attiva, considerare terapie alternative ai FANS.
• Rimanere in allerta per segni e sintomi di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale durante la terapia con FANS.
• Se si sospetta un grave evento avverso gastrointestinale, iniziare prontamente la valutazione e il trattamento, e sospendere DUEXIS fino a quando un grave evento avverso gastrointestinale non sia stato escluso.
• Nel caso di uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare più attentamente i pazienti per evidenziare l’emorragia gastrointestinale.

Sanguinamento attivo

Quando si verifica un sanguinamento attivo e clinicamente significativo da qualsiasi fonte in pazienti che ricevono DUEXIS, il trattamento deve essere interrotto.I pazienti con valori iniziali di emoglobina di 10 g o meno che devono ricevere una terapia a lungo termine devono avere valori di emoglobina determinati periodicamente.

Epatotossicità

Elevamenti di ALT o AST (tre o più volte il limite superiore del normale) sono stati riportati in circa l’1% dei pazienti trattati con FANS in studi clinici. Inoltre, sono stati riportati rari casi, a volte fatali, di grave danno epatico, tra cui epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

L’innalzamento delle ALT o AST (meno di tre volte l’ULN) può verificarsi fino al 15% dei pazienti trattati con FANS, compreso l’ibuprofene.

Informare i pazienti dei segni di avvertimento e dei sintomi di epatotossicità (es, nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se si sviluppano segni e sintomi clinici coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad es, eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), interrompere DUEXIS immediatamente ed eseguire una valutazione clinica del paziente.

Ipertensione

I FANS, incluso DUEXIS, possono portare ad una nuova insorgenza di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione preesistente, entrambi i quali possono contribuire all’aumento dell’incidenza di eventi CV. I pazienti che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa possono avere una risposta alterata a queste terapie quando assumono FANS.

Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l’inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Infarto ed edema

La Coxib e la tradizionale Trialists’ NSAID Collaborationmeta-analisi di studi randomizzati controllati hanno dimostrato un aumento di circa due volte delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con COX-2 selettivi e con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese di pazienti con insufficienza cardiaca, l’uso dei FANS ha aumentato il rischio di infarto, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti trattati con FANS sono stati osservati ritenzione di liquidi ed edema. L’uso di ibuprofene può smussare gli effetti di diversi agenti terapeutici usati per trattare queste condizioni mediche (ad esempio, diuretici, ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina).

Evitare l’uso di DUEXIS in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici siano superiori al rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se DUEXIS viene usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per segni e sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Tossicità renale e iperkaliemia

Tossicità renale

La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi renalpapillare e altre lesioni renali. La tossicità renale è stata vista anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente nella formazione di prostaglandine e, secondariamente, nel flusso sanguigno renale, che può precipitare scompenso renale evidente. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con renalfunzione compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, diuretici thosetaking e ACE-inibitori o ARBs, e gli anziani. Discontinuationof NSAID therapy was usually followed by recovery to the pretreatment state.

No information is available from controlled clinicalstudies regarding the use of DUEXIS in patients with advanced renal disease.The renal effects of DUEXIS may hasten the progression of renal dysfunction inpatients with pre-existing renal disease.

Correct volume status in dehydrated or hypovolemicpatients prior to initiating DUEXIS. Monitorare la funzione renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l’uso di DUEXIS. Evitare l’uso di DUEXIS in pazienti con malattia renale avanzata a meno che i benefici non siano superiori al rischio di peggioramento dell’insufficienza renale. Se DUEXIS viene usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per i segni di peggioramento dell’insufficienza renale.

Iperkalemia

Incrementi della concentrazione di potassio nel siero, inclusa l’iperkalemia, sono stati riportati con l’uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza insufficienza renale. In pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti ad uno stato di iporeninemico-ipoaldosteronismo.

Reazioni anafilattiche

Ibuprofene è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota all’ibuprofene e in pazienti con asma sensibile all’aspirina.

Cercare aiuto di emergenza se si verifica una reazione anafilattica.

Pezie

Effetti avversi sul sistema nervoso centrale (CNS) inclusi convulsioni, delirio, e coma sono stati riportati con la famotidina in pazienti con moderata (clearance della creatinina < 50 mL/min) e grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 mL/min), e il dosaggio del componente della famotidina in DUEXIS è fisso. Pertanto, DUEXIS non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min.

Esacerbazione dell’asma correlata alla sensibilità all’aspirina

Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all’aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e/o intolleranza all’aspirina e ad altri FANS. Poiché la reattività incrociata tra l’aspirina e altri FANS è stata riportata in tali pazienti sensibili all’aspirina, DUEXIS è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all’aspirina. Quando DUEXIS è usato in pazienti con asma preesistente (senza nota sensibilità all’aspirina), monitorare i pazienti per i cambiamenti nei segni e sintomi dell’asma.

Reazioni cutanee gravi

I FANS, incluso l’ibuprofene, che è un componente delle compresse DUEXIS, possono causare reazioni avverse cutanee gravi come esfoliativedermatiti, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. Informare i pazienti dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi e interrompere l’uso di DUEXIS alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. DUEXIS è controindicato nei pazienti con precedenti reazioni cutanee gravi ai FANS.

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale

Ibuprofene può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso di FANS, incluso DUEXIS, in donne incinte a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).

Tossicità ematologica

L’anemia si è verificata in pazienti trattati con FANS. Questo può essere dovuto a perdite di sangue occulte o grossolane, ritenzione di liquidi, o un effetto incompletamente descritto sull’eritropoiesi. Se un paziente trattato con DUEXIS ha segni o sintomi di anemia, monitorare l’emoglobina o l’ematocrito.

I FANS, incluso DUEXIS, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni co-morbide come disturbi della coagulazione o l’uso concomitante di warfarin e altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (per esempio, aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio. Monitorare questi pazienti per segni di emorragia.

Mascherare l’infiammazione e la febbre

L’attività farmacologica di DUEXIS nel ridurre l’infiammazione, e possibilmente la febbre, può diminuire l’utilità dei segni diagnostici nel rilevare le infezioni.

Monitoraggio di laboratorio

Perché gravi emorragie GI, epatotossicità e lesioni renali possono verificarsi senza sintomi o segni di avvertimento, considerare il monitoraggio dei pazienti in trattamento a lungo termine con FANS con un emocromo e profilo chimico periodicamente.

Uso concomitante di FANS

DUEXIS contiene ibuprofene come uno dei suoi ingredienti attivi. Non deve essere usato con altri prodotti contenenti ibuprofene.

L’uso concomitante di FANS, inclusa l’aspirina, con DUEXIS può aumentare il rischio di reazioni avverse.

Meningite asettica

Meningite asettica con febbre e coma è stata osservata in rare occasioni in pazienti con ibuprofene, che è un componente di DUEXIS.Anche se è probabilmente più probabile che si verifichi in pazienti con lupuseritematoso sistemico (SLE) e relative malattie del tessuto connettivo, è stato riportato in pazienti che non hanno una malattia cronica sottostante. Se segni o sintomi di meningite si sviluppano in un paziente che assume DUEXIS, deve essere considerata la possibilità che essa sia correlata all’ibuprofene.

Effetti oftalmologici

Sono stati riportati visione offuscata e/o diminuita, scotomi, e/o cambiamenti nella visione dei colori. Se un paziente sviluppa tali disturbi mentre riceve DUEXIS, il farmaco deve essere interrotto e il paziente deve essere sottoposto ad un esame oftalmologico che include test dei campi visivi centrali e della visione a colori.

Informazioni per il paziente

Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide).

Informare i pazienti, le famiglie o chi si prende cura di loro del seguente prima di iniziare la terapia con DUEXIS e periodicamente durante il corso della terapia in corso.

Eventi trombotici cardiovascolari

Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di eventi trombotici cardiovascolari, incluso il dolore al petto, la mancanza di respiro, la debolezza o la difficoltà di parola, e di riferire qualsiasi di questi sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria immediatamente.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

Avvisare i pazienti di riferire i sintomi di ulcerazioni e sanguinamento, incluso dolore epigastrico, dispepsia, melena ed ematemesi al loro fornitore di assistenza sanitaria. Nell’ambito dell’uso concomitante diaspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, informare i pazienti dell’aumento del rischio per i segni e i sintomi di emorragia GI.

Epatotossicità

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi di avvertimento dell’epatotossicità (per esempio, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se questi si verificano, istruire i pazienti a interrompere DUEXIS e cercare immediatamente una terapia medica.

Infarto ed edema

Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, compresa la mancanza di respiro, inspiegabile aumento di peso o edema e di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria se tali sintomi si verificano.

Reazioni anafilattiche

Informare i pazienti dei segni di una reazione anafilattica (es, difficoltà di respirazione, gonfiore del viso o della gola). Istruire i pazienti a cercare immediatamente aiuto di emergenza se questi si verificano.

Reazioni cutanee gravi

Avvisare i pazienti di interrompere immediatamente DUEXIS se sviluppano qualsiasi tipo di eruzione cutanea e di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria non appena possibile.

Infertilità

Avvisare le donne con potenziale riproduttivo che desiderano una gravidanza che i FANS, incluso DUEXIS, possono essere associati ad un ritardo reversibile dell’ovulazione.

Tossicità fetale

Informare le donne incinte di evitare l’uso di DUEXIS e di altri Fans a partire dalla 30a settimana di gestazione a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Evitare l’uso concomitante di FANS

Informare i pazienti che l’uso concomitante di DUEXIS con altri FANS o salicilati (es, diflunisal, salsalato) non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di tossicità gastrointestinale, e poco o nessun aumento dell’efficacia. Avvisare i pazienti che i FANS possono essere presenti nei farmaci “over thecounter” per il trattamento di raffreddori, febbre o insonnia.

Uso dei FANS e dell’aspirina a basso dosaggio

Informare i pazienti di non usare l’aspirina a basso dosaggio in concomitanza con DUEXIS finché non parlano con il loro fornitore di assistenza sanitaria.

Nefrotossicità

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di nefrotossicità (ad es, azotemia, ipertensione e/o proteinuria). Se questi pazienti devono essere istruiti ad interrompere la terapia e cercare immediatamente la terapia medica.

Creatinina Clearance

DUEXIS non è raccomandato in pazienti con creatinineclearance < 50 mL/min a causa di convulsioni, delirio, coma e altri effetti CNS.

Presa di DUEXIS

Informare i pazienti che le compresse di DUEXIS devono essere inghiottite intere e non devono essere tagliate per fornire una dose inferiore. Consigliare al paziente di non masticare, dividere o schiacciare le compresse.

I pazienti devono essere istruiti che se una dose è mancata, deve essere presa il più presto possibile. Tuttavia, se la prossima dose programmata è in ritardo, il paziente non deve prendere la dose dimenticata e deve essere istruito a prendere la prossima dose in tempo. I pazienti dovrebbero essere istruiti a non prendere 2 dosi in una sola volta per compensare una dose mancata.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, e compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi per valutare i potenziali effetti di DUEXIS sulla cancerogenicità, mutagenicità, o compromissione della fertilità non sono stati condotti.

In uno studio di 106 settimane sui ratti e uno studio di 92 settimane sui topi, la famotidina è stata somministrata a dosi orali fino a 2000 mg/kg/giorno (circa 122e 243 volte la dose umana raccomandata, rispettivamente, in base alla superficie corporea). Non ci sono state prove di potenziale cancerogeno per la famotidina.

Mutagenesi

La famotidina è risultata negativa nel test di mutagenesi microbica (test di Ames) utilizzando Salmonella typhimurium ed Escherichia coli con o senza attivazione degli enzimi epatici a concentrazioni fino a 10.000 μg/piastra. Nel test del micronucleo del topo invivo e in un test di aberrazione cromosomica con famotidina, non è stata osservata alcuna prova di un effetto mutageno.

Negli studi pubblicati, l’ibuprofene non è risultato mutageno nel test in vitro di mutazione batterica inversa (test di Ames).

Danneggiamento della fertilità

Negli studi sulla famotidina nei ratti a dosi orali fino a 2000 mg/kg/giorno (circa 243 volte la dose umana raccomandata, basata sulla superficie del corpo), la fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate.

In uno studio pubblicato, la somministrazione dietetica di ibuprofento a ratti maschi e femmine 8 settimane prima e durante l’accoppiamento a livelli di dose di 20mg/kg (0,06-volte la MRHD basata sul confronto della superficie corporea) non ha influenzato la fertilità maschile o femminile o le dimensioni della cucciolata.

In altri studi, a topi adulti è stato somministrato ibuprofeneintraperitonealmente a una dose di 5,6 mg/kg/giorno (0,0085 volte l’MRHD basato sul confronto della superficie corporea) per 35 o 60 giorni nei maschi e 35 giorni nelle femmine. Non ci sono stati effetti sulla motilità o vitalità degli spermatozoi nei maschi ma è stata riportata un’ovulazione ridotta nelle femmine.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

L’uso di FANS, incluso DUEXIS, durante il terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso dei FANS, incluso DUEXIS, nelle donne in gravidanza a partire dalla 30a settimana di gestazione (terzo trimestre). Non ci sono studi adeguati e ben controllati su DUEXIS in donne in gravidanza.

Ibuprofene

Non ci sono studi adeguati e ben controllati suibuprofene in donne in gravidanza. I dati provenienti da studi osservazionali riguardanti i potenziali rischi embriofetali dell’uso di FANS in donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza sono inconcludenti. Negli studi pubblicati sulla riproduzione animale, non ci sono stati chiari effetti sullo sviluppo a dosi fino a 0,4 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) nel coniglio e 0,5 volte nel topo MRHD quando dosati durante la gestazione. Al contrario, un aumento dei difetti del setto ventricolare membranoso è stato riportato nei ratti trattati nei giorni di gestazione 9& 10 con 0,8 volte l’MRHD. In base ai dati sugli animali, le prostaglandine hanno dimostrato di avere un ruolo importante nella permeabilità vascolare endometriale, nell’impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come l’ibuprofene, ha portato ad un aumento della perdita pre e post impianto. Informare la donna incinta del potenziale rischio per il feto.

Famotidina

I limitati dati pubblicati non riportano un aumento del rischio di malformazioni congenite o altri effetti avversi sulla gravidanza con l’uso di antagonisti del recettore H2, incluso DUEXIS, durante la gravidanza; tuttavia, i dati non sono sufficienti per determinare adeguatamente un rischio associato al farmaco.Studi riproduttivi con la famotidina sono stati eseguiti in ratti e conigli a dosi orali fino a 2000 e 500 mg/kg/giorno (circa 243 e 122 volte la dose umana raccomandata, rispettivamente, in base alla superficie corporea) e in entrambe le specie a dosi endovenose (I.V.) dosi fino a 200 mg/kg/giorno, e non hanno rivelato alcuna prova significativa di fertilità compromessa o danni al feto dovuti alla tofamotidina.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di matrimoni per la popolazione indicata è sconosciuto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti congeniti maggiori e di parto in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Lavoro o parto

Non ci sono studi sugli effetti di DUEXIS durante il parto. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso l’ibuprofene, inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causano un parto ritardato e aumentano l’incidenza del parto morto.

Dati

Dati umani

Quando vengono usati per ritardare il travaglio pretermine, gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, compresi i FANS come l’ibuprofene, possono aumentare il rischio di complicazioni neonatali come enterocolite necrotizzante, dotto arterioso pervio ed emorragia intracranica. Il trattamento con ibuprofene somministrato in tarda gravidanza per ritardare il parto è stato associato a persistente ipertensione polmonare, disfunzione renale e livelli anormali di prostaglandina E nei neonati pretermine.

Dati sugli animali

Studi sulla riproduzione degli animali non sono stati condotti con DUEXIS.

Ibuprofene

In uno studio pubblicato, conigli femmina somministrati 7.5, 20 o 60mg/kg di ibuprofene (0,04, 0,12 o 0,36 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l’uomo di 3200 mg di ibuprofene sulla base della superficie corporea) dal giorno di gestazione 1 al 29, non sono stati notati effetti avversi allo sviluppo legati al trattamento, ma dosi di 20 e 60 mg/kg sono state associate a una significativa tossicità materna (ulcere allo stomaco, lesioni gastriche). Nella stessa pubblicazione, a ratti femmina sono stati somministrati 7,5, 20, 60, 180 mg/kg di ibuprofene (0,02, 0,06, 0,18, 0,54 volte la dose massima giornaliera) non si sono verificati chiari effetti negativi sullo sviluppo.

In uno studio pubblicato, i ratti sono stati dosati per via orale con 300mg/kg di ibuprofene (0,912-volte la dose massima giornaliera umana di 3200 mg basata sulla superficie del corpo) durante i giorni 9 e 10 di gestazione (punti critici per lo sviluppo del cuore nei ratti). Il trattamento con ibuprofene ha provocato un aumento dell’incidenza di difetti del setto ventricolare membranoso. Questa dose è stata associata a una significativa tossicità materna, compresa la tossicità gastrointestinale. Un’incidenza ciascuno di un difetto del setto ventricolare membranoso e gastroschisi è stata notata nei feti di conigli trattati con 500 mg/kg (3 volte la dose massima giornaliera umana) dal giorno di gestazione 9-11.

Famotidina

Studi riproduttivi con famotidina sono stati eseguiti in ratti e conigli a dosi orali fino a 2000 e 500 mg/kg/giorno (circa 243 e 122 volte la dose umana raccomandata di 80 mg al giorno, rispettivamente, sulla base della superficie corporea) e in entrambe le specie a dosi endovenose fino a 200 mg/kg/giorno (circa 24 e 49 volte la dose umana raccomandata di 80 mg al giorno, rispettivamente, sulla base della superficie corporea), e non hanno rivelato prove significative di danni al feto dovuti alla famotidina. Mentre non sono stati osservati effetti diretti fetotossici, sporadici aborti che si verificano solo nelle madri che mostrano una marcata diminuzione dell’assunzione di cibo sono stati osservati in alcuni conigli a dosi orali di 200 mg/kg/giorno (circa 49 volte la dose umana raccomandata di 80 mg al giorno, rispettivamente, sulla base della superficie corporea) o superiori. Gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana.

Allattamento

Sommario dei rischi

Nessuno studio è stato condotto con l’uso di DUEXIS in donne in allattamento. Dati limitati dalla letteratura pubblicata riportano che la famotidina è presente nel latte umano in basse quantità. La letteratura pubblicata riporta anche la presenza di ibuprofene nel latte umano in basse quantità. Non sono disponibili informazioni sugli effetti della famotidina o dell’ibuprofene sulla produzione di latte o su un neonato allattato al seno. La famotidina è presente nel latte dei ratti in allattamento. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre di DUEXIS e a qualsiasi potenziale effetto negativo sul bambino allattato al seno da DUEXIS o dalla sottostante condizione materna.

Dati

Sono state osservate depressioni della crescita transitorie in giovani ratti che allattavano da madri trattate con dosi maternotossiche di almeno 300 volte la dose umana abituale di famotidina.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Infertilità

Femmine

In base al meccanismo d’azione, l’uso di FANS mediati da prostaglandine, incluso DUEXIS, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici, che è stata associata con infertilità reversibile in alcune donne. Studi pubblicati su animali hanno dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha il potenziale di interrompere la rottura follicolare mediata dalla prostaglandina, necessaria per l’ovulazione. Piccoli studi in donne trattate con FANS hanno anche mostrato un ritardo reversibile dell’ovulazione.Considerare la sospensione dei FANS, incluso DUEXIS, in donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini sull’infertilità.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di DUEXIS in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, sono a maggior rischio di gravi reazioni avverse cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali associate ai FANS. Se il beneficio previsto per il paziente anziano supera questi potenziali rischi, iniziare il dosaggio all’estremità bassa dell’intervallo di dosaggio e monitorare i pazienti per gli effetti avversi.

Gli studi clinici hanno arruolato principalmente pazienti di età inferiore a 65 anni. Dei 1022 pazienti negli studi clinici di DUEXIS, il 18% (249 pazienti) aveva 65 anni o più. I risultati dell’efficacia nei pazienti che sono maggiori o uguali a 65 anni di età sono riassunti nella sezione STUDI CLINICI.

Famotidina è nota per essere sostanzialmente escreta dal rene, e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzione renale compromessa. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, si deve prestare attenzione nella selezione della dose e nella regolazione dell’intervallo di dosaggio e può essere utile monitorare la funzione renale.

insufficienza renale

Nei pazienti adulti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 50 mL/min), l’emivita di eliminazione della famotidina è aumentata. Poiché sono stati riportati effetti avversi sul SNC in pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min e il dosaggio del componente della famotidina in DUEXIS è fisso, DUEXIS non è raccomandato in questi pazienti.