Le crisi sono manifestazioni parossistiche delle proprietà elettriche della corteccia cerebrale. Una crisi epilettica si verifica quando si verifica un improvviso squilibrio tra le forze eccitatorie e inibitorie all’interno della rete di neuroni corticali a favore di un’eccitazione netta improvvisa.

Il cervello è coinvolto in quasi tutte le funzioni corporee, comprese le funzioni corticali superiori. Se la rete corticale colpita si trova nella corteccia visiva, le manifestazioni cliniche sono fenomeni visivi. Altre aree colpite della corteccia primaria danno luogo a manifestazioni sensoriali, gustative o motorie. Il fenomeno psichico del déjà-vu si verifica quando è coinvolto il lobo temporale.

La fisiopatologia delle crisi focali differisce dai meccanismi alla base delle crisi generalizzate. Nel complesso, l’eccitabilità cellulare è aumentata, ma i meccanismi di sincronizzazione sembrano essere sostanzialmente diversi tra questi 2 tipi di crisi e sono quindi discussi separatamente. Per una revisione, vedere il libro sull’epilessia di Rho, Sankar e Cavazos. Per una revisione più recente, vedere Kramer e Cash.

Patofisiologia delle crisi focali

Il segno distintivo elettroencefalografico (EEG) delle crisi focali è lo spike epilettiforme focale interictale o onda acuta. Il correlato neurofisiologico cellulare di una scarica epilettiforme interictale focale in singoli neuroni corticali è lo spostamento di depolarizzazione parossistica (PDS).

Il PDS è caratterizzato da una depolarizzazione prolungata calcio-dipendente che si traduce in più potenziali d’azione mediati dal sodio durante la fase di depolarizzazione, ed è seguito da un importante post-iperpolarizzazione, che è un potenziale di membrana iperpolarizzato oltre il potenziale di base di riposo. I canali del potassio calcio-dipendenti mediano principalmente la fase di post-iperpolarizzazione. Quando più neuroni sparano PDS in modo sincrono, la registrazione del campo extracellulare mostra uno spike interictale.

Se il numero di neuroni che scaricano è più di diversi milioni, di solito possono essere registrati con elettrodi EEG del cuoio capelluto. I calcoli mostrano che i picchi interictali devono diffondersi a circa 6 cm2 di corteccia cerebrale prima di poter essere rilevati con gli elettrodi del cuoio capelluto.

Alcuni fattori possono essere associati alla transizione da un picco interictale a una crisi epilettica. Lo spike deve reclutare più tessuto neurale per diventare una crisi. Quando uno qualsiasi dei meccanismi che sono alla base di una crisi acuta diventa un’alterazione permanente, la persona sviluppa presumibilmente una propensione per le crisi ricorrenti (cioè, l’epilessia).

I seguenti meccanismi (discussi di seguito) possono coesistere in diverse combinazioni per causare crisi focali:

• Riduzione dell’inibizione

• Defettiva attivazione dell’acido gamma-dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA)

• Aumento dell’attivazione

Se i meccanismi che portano ad un aumento netto dell’eccitabilità diventano alterazioni permanenti, i pazienti possono sviluppare un’epilessia a esordio focale farmacologicamente intrattabile.

I farmaci attualmente disponibili sono stati esaminati utilizzando modelli acuti di convulsioni a esordio focale o generalizzato. Nell’uso clinico, questi agenti sono più efficaci nel bloccare la propagazione di una crisi (cioè, la diffusione dal focus epilettico alle crisi tonico-cloniche generalizzate secondarie). Un’ulteriore comprensione dei meccanismi che aumentano permanentemente l’eccitabilità della rete può portare allo sviluppo di veri farmaci antiepilettici che alterano la storia naturale dell’epilessia.

Riduzione dell’inibizione

Il rilascio di GABA dal terminale interneuronale inibisce il neurone postsinaptico per mezzo di 2 meccanismi: (1) induzione diretta di un potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP), che una corrente di cloruro GABA-A media tipicamente, e (2) inibizione indiretta del rilascio di neurotrasmettitore eccitatorio nella proiezione afferente presinaptica, tipicamente con una corrente di potassio GABA-B. Alterazioni o mutazioni nelle diverse subunità dei canali del cloruro o del potassio o nelle molecole che regolano la loro funzione possono influenzare la soglia delle crisi o la propensione a crisi ricorrenti.

I meccanismi che portano a una diminuzione dell’inibizione sono i seguenti:

• Inibizione difettosa del GABA-A

• Inibizione difettosa del GABA-B difettosa

• Attivazione difettosa dei neuroni GABA

• Defective intracellular buffering of calcium

Normale funzione GABA-A funzione inibitoria

GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello, e si lega principalmente a 2 classi principali di recettori: GABA-A e GABA-B. I recettori GABA-A sono accoppiati ai canali del cloruro (anione negativo), e sono uno dei principali obiettivi modulati dagli agenti anticonvulsivanti che sono attualmente in uso clinico.

Il potenziale di inversione del cloruro è circa 70 mV negativo. Il contributo dei canali del cloruro durante il potenziale di riposo nei neuroni è minimo, perché il tipico potenziale di riposo è vicino a -70 mV, e quindi non c’è una forza elettromotrice significativa per il flusso netto di cloruro. Tuttavia, le correnti di cloruro diventano più importanti a potenziali di membrana più depolarizzati.

Questi canali rendono difficile raggiungere la soglia di potenziale di membrana necessaria per un potenziale d’azione. L’influenza delle correnti di cloruro sul potenziale di membrana neuronale aumenta quando il neurone diventa più depolarizzato dalla somma dei potenziali postsinaptici eccitatori (EPSP). In questo modo, le correnti di cloruro diventano un’altra forza che deve essere superata per sparare un potenziale d’azione, diminuendo l’eccitabilità.

Le proprietà dei canali di cloruro associati al recettore GABA-A sono spesso modulate clinicamente usando benzodiazepine (per esempio, diazepam, lorazepam, clonazepam), barbiturici (per esempio, fenobarbital, pentobarbital), o topiramato. Le benzodiazepine aumentano la frequenza delle aperture dei canali del cloruro, mentre i barbiturici aumentano la durata delle aperture di questi canali. Anche il topiramato aumenta la frequenza delle aperture dei canali, ma si lega a un sito diverso da quello del recettore delle benzodiazepine.

Le alterazioni dello stato normale dei canali del cloruro possono aumentare la permeabilità della membrana e la conduttanza degli ioni cloruro. Alla fine, il comportamento di tutti i canali del cloruro individuali si sommano per formare una grande corrente iperpolarizzante mediata dal cloruro che controbilancia le correnti depolarizzanti create dalla somma degli EPSP indotti dall’attivazione dell’input eccitatorio.

Gli EPSP sono la principale forma di comunicazione tra i neuroni, e il rilascio dell’aminoacido eccitatorio glutammato dall’elemento presinaptico media gli EPSP. Tre recettori principali mediano l’effetto del glutammato nel neurone postsinaptico: l’acido N-metil-D-aspartico (NMDA), l’acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isoxazolo propionico (AMPA)/kainato e il metabotropico. Questi sono accoppiati per mezzo di diversi meccanismi a diversi canali depolarizzanti.

Le IPSP temperano gli effetti delle EPSP. Le IPSP sono mediate principalmente dal rilascio di GABA nella fessura sinaptica con l’attivazione postsinaptica dei recettori GABA-A.

Tutti i canali del sistema nervoso sono soggetti alla modulazione di diversi meccanismi, come la fosforilazione e, eventualmente, un cambiamento nella conformazione tridimensionale di una proteina del canale. Il canale del cloruro ha diversi siti di fosforilazione, uno dei quali sembra modulare il topiramato. La fosforilazione di questo canale induce un cambiamento nel normale comportamento elettrofisiologico, con un aumento della frequenza delle aperture del canale, ma solo per alcuni canali del cloruro.

Ogni canale ha una struttura multimerica con diverse subunità di diversi tipi. I canali del cloruro non fanno eccezione: hanno una struttura pentamerica. Le subunità sono costituite da proteine molecolarmente correlate ma diverse.

L’eterogeneità delle risposte elettrofisiologiche dei diversi recettori GABA-A deriva dalle diverse combinazioni delle subunità. Nei mammiferi, esistono almeno 6 subunità alfa e 3 subunità beta e gamma per il complesso del recettore GABA-A. Un complesso completo del recettore GABA-A (che, in questo caso, è il canale del cloruro stesso) è formato da 1 gamma, 2 alfa e 2 beta subunità. Il numero di combinazioni possibili delle subunità conosciute è quasi 1000, ma in pratica, solo una ventina di queste combinazioni sono state trovate nel cervello normale dei mammiferi.

Inibizione difettosa del GABA-A

Alcune epilessie possono comportare mutazioni o mancanza di espressione delle diverse subunità del complesso recettoriale GABA-A, delle molecole che governano il loro assemblaggio, o delle molecole che modulano le loro proprietà elettriche. Per esempio, i neuroni piramidali dell’ippocampo possono non essere in grado di assemblare i recettori alfa 5 beta 3 gamma 3 a causa della delezione del cromosoma 15 (cioè, la sindrome di Angelman).

I cambiamenti nella distribuzione delle subunità del complesso recettoriale GABA-A sono stati dimostrati in diversi modelli animali di epilessia a insorgenza focale, come i modelli di elettrocatenamento, chimica-catena, e pilocarpina. Nel modello pilocarpina, è stata osservata una diminuzione delle concentrazioni di mRNA per la subunità alfa 5 degli interneuroni superstiti nella regione CA1 dell’ippocampo di ratto.

Inibizione difettosa del GABA-B

Il recettore GABA-B è accoppiato ai canali del potassio, formando una corrente che ha una durata d’azione relativamente lunga rispetto alla corrente di cloruro evocata dall’attivazione del recettore GABA-A. A causa della lunga durata d’azione, le alterazioni nel recettore GABA-B sono pensate per svolgere eventualmente un ruolo importante nella transizione tra l’anomalia interictale e un evento ictale (cioè, focale-onset sequestro). La struttura molecolare del complesso del recettore GABA-B consiste di 2 subunità con 7 domini transmembrana ciascuna.

Le proteine G, un sistema di secondo messaggero, mediano l’accoppiamento al canale del potassio, spiegando la latenza e la lunga durata della risposta. In molti casi, i recettori GABA-B si trovano nell’elemento presinaptico di una proiezione eccitatoria.

Attivazione difettosa dei neuroni GABA

I neuroni GABA sono attivati per mezzo di proiezioni feedforward e feedback dai neuroni eccitatori. Questi 2 tipi di inibizione in una rete neuronale sono definiti sulla base del tempo di attivazione del neurone GABAergico rispetto a quello dell’uscita neuronale principale della rete, come si è visto con la cellula ippocampale piramidale CA1.

Nell’inibizione feedforward, le cellule GABAergiche ricevono una proiezione collaterale dalla proiezione afferente principale che attiva i neuroni CA1, cioè gli assoni collaterali di Schaffer dei neuroni piramidali CA3. Questa proiezione feedforward attiva il soma dei neuroni GABAergici prima o contemporaneamente all’attivazione dei dendriti apicali dei neuroni piramidali CA1.

L’attivazione dei neuroni GABAergici provoca un IPSP che inibisce il soma o la collinetta dell’assone dei neuroni piramidali CA1 quasi contemporaneamente alla propagazione passiva del potenziale eccitatorio (cioè, EPSP) dai dendriti apicali alla collinetta dell’assone. La proiezione feedforward innesca quindi il sistema inibitorio in un modo che gli permette di inibire, in modo tempestivo, la depolarizzazione della cellula piramidale e l’innesco di un potenziale d’azione.

L’inibizione feedforward è un altro sistema che permette alle cellule GABAergiche di controllare l’innesco ripetitivo nei neuroni principali, come le cellule piramidali, e di inibire le cellule piramidali circostanti. I collateri ricorrenti dei neuroni piramidali attivano i neuroni GABAergici dopo che i neuroni piramidali sparano un potenziale d’azione.

Le prove sperimentali hanno indicato che qualche altro tipo di interneurone può essere una porta tra i neuroni principali e i neuroni GABAergici. Nel giro dentato, le cellule muscose della regione polimorfa ilare sembrano essere il cancello del tono inibitorio e attivare i neuroni GABAergici. Le cellule muscose ricevono sia il feedback che l’attivazione feedforward, che trasmettono ai neuroni GABAergici.

In certe circostanze, le cellule muscose sembrano altamente vulnerabili alla perdita neuronale legata al sequestro. Dopo la perdita di alcune cellule muscose, l’attivazione dei neuroni GABAergici è compromessa.

La riorganizzazione sinaptica è una forma di plasticità cerebrale indotta dalla perdita neuronale, forse innescata dalla perdita delle connessioni sinaptiche del neurone morente, un processo chiamato deafferentazione. La formazione di nuovi circuiti germogliati include cellule eccitatorie e inibitorie, ed entrambe le forme di germogliazione sono state dimostrate in molti modelli animali di epilessia focale e negli esseri umani con epilessia intrattabile del lobo temporale.

La maggior parte dei tentativi iniziali di germogliazione ippocampale sono probabilmente tentativi di ripristinare l’inibizione. Con il progredire dell’epilessia, tuttavia, il numero schiacciante di contatti sinaptici germogliati si verifica con obiettivi eccitatori, creando circuiti eccitatori ricorrenti che alterano in modo permanente l’equilibrio tra tono eccitatorio e inibitorio nella rete ippocampale.

Defective intracellular buffering of calcium

Nei roditori, le crisi ricorrenti indotte da una varietà di metodi provocano un modello di perdita di interneuroni nella regione polimorfica ilare, con una perdita impressionante dei neuroni che mancano delle proteine leganti il calcio parvalbumina e calbindina. Nelle sezioni dell’ippocampo di ratto, questi interneuroni dimostrano una progressiva incapacità di mantenere un potenziale di membrana di riposo iperpolarizzato; alla fine, gli interneuroni muoiono.

In un esperimento, i ricercatori hanno usato microelettrodi contenenti il chelante del calcio BAPTA e hanno dimostrato l’inversione del deterioramento del potenziale di membrana quando il chelante del calcio è stato permesso di diffondere nell’interneurone. Questi risultati hanno mostrato il ruolo critico di adeguate concentrazioni di proteine leganti il calcio per la sopravvivenza neuronale in ambienti con aumenti sostenuti di calcio intracellulare, come nello stato epilettico e altri insulti cerebrali. Questo meccanismo può contribuire all’intrattabilità medica in alcuni pazienti epilettici.

La vulnerabilità degli interneuroni all’ipossia e ad altri insulti è anche correlata alla presenza relativa di queste proteine leganti il calcio. La perdita prematura degli interneuroni altera il controllo inibitorio sulla rete neuronale locale a favore dell’eccitazione netta. Questo effetto può spiegare, per esempio, perché 2 pazienti che hanno un evento simile (cioè, semplice convulsione febbrile) possono avere esiti notevolmente dissimili; cioè, uno può avere uno sviluppo completamente normale, e l’altro può avere epilessia focale intrattabile dopo pochi anni.

Aumento dell’attivazione

I meccanismi che portano all’aumento dell’eccitazione sono i seguenti:

• Aumento dell’attivazione dei recettori NMDA

• Aumento della sincronia tra i neuroni dovuto alle interazioni efaptiche

• Aumento sincronia e/o attivazione a causa di collateriali eccitatori ricorrenti

Aumento dell’attivazione dei recettori NMDA

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello. Il rilascio di glutammato provoca un EPSP nel neurone postsinaptico attivando i recettori glutaminergici AMPA/kainato e NMDA e il recettore metabotropico.

La neurotrasmissione veloce si ottiene con l’attivazione dei primi 2 tipi di recettori. Il recettore metabotropo altera l’eccitabilità cellulare per mezzo di un sistema di secondi messaggeri con un inizio più tardivo ma una durata prolungata. La principale differenza funzionale tra i 2 recettori veloci è che il recettore AMPA/kainato apre canali che permettono principalmente il passaggio di cationi monovalenti (cioè, sodio e potassio), mentre il tipo NMDA è accoppiato a canali che permettono anche il passaggio di cationi divalenti (cioè, calcio).

Il calcio è un catalizzatore per molte reazioni intracellulari che portano a cambiamenti di fosforilazione e di espressione genica. Quindi, è di per sé un sistema di secondo messaggero. I recettori NMDA sono generalmente considerati associati all’apprendimento e alla memoria. L’attivazione dei recettori NMDA è aumentata in diversi modelli animali di epilessia, come il kindling, l’acido kainico, la pilocarpina e altri modelli di epilessia a insorgenza focale.

Alcuni pazienti con epilessia possono avere una predisposizione ereditaria per un’attivazione rapida o duratura dei canali NMDA che altera la loro soglia di crisi. Altre possibili alterazioni includono la capacità delle proteine intracellulari di tamponare il calcio, aumentando la vulnerabilità dei neuroni a qualsiasi tipo di lesione che altrimenti non porterebbe alla morte neuronale.

Aumento della sincronia tra neuroni causato da interazioni efaptiche

I campi elettrici creati dall’attivazione sincrona dei neuroni piramidali in strutture laminari, come l’ippocampo, possono aumentare ulteriormente l’eccitabilità dei neuroni vicini attraverso interazioni non sinaptiche (cioè, efaptiche). I cambiamenti nelle concentrazioni ioniche extracellulari di potassio e calcio sono un’altra possibile interazione nonsinaptica, così come l’aumento dell’accoppiamento dei neuroni dovuto a un aumento permanente della disponibilità funzionale delle giunzioni di gap. Quest’ultimo può essere un meccanismo che predispone alle crisi o allo status epilepticus.

Aumentata sincronia e/o attivazione da collaterali eccitatori ricorrenti

Studi neuropatologici di pazienti con epilessia focale intrattabile hanno rivelato frequenti anomalie nel sistema limbico, in particolare nella formazione ippocampale. Una lesione comune è la sclerosi ippocampale, che consiste in un modello di gliosi e perdita neuronale che colpisce principalmente la regione polimorfa ilare e la regione piramidale CA1. Questi cambiamenti sono associati con una relativa condivisione della regione piramidale CA2 e una gravità intermedia della lesione nella regione piramidale CA3 e nei neuroni granulari dentati.

La sclerosi ippocampale evidente si trova in circa due terzi dei pazienti con epilessia intrattabile del lobo temporale. Modelli animali di status epilepticus hanno riprodotto questo modello di lesione; tuttavia, gli animali con più di 100 brevi convulsioni indotte da crisi di kindling avevano un modello simile, suggerendo che ripetute crisi del lobo temporale possono contribuire allo sviluppo della sclerosi ippocampale.

Più sottile e apparentemente più comune della sclerosi ippocampale manifesta è la germinazione delle fibre muscose. Le fibre muschiose sono gli assoni dei neuroni del granulo dentato, e tipicamente proiettano nella regione polimorfa ilare e verso i neuroni piramidali CA3. Man mano che i neuroni della regione ilare polimorfica vengono progressivamente persi, le loro proiezioni sinaptiche verso i neuroni del granulo dentato degenerano.

La denervazione risultante dalla perdita della proiezione ilare induce la germinazione degli assoni delle fibre muschiose vicine. La conseguenza netta di questo fenomeno è la formazione di collateriali eccitatori ricorrenti, che aumentano la spinta eccitatoria netta dei neuroni del granulo dentato.

I collateri eccitatori ricorrenti sono stati dimostrati nell’epilessia del lobo temporale umano e in tutti i modelli animali di epilessia focale intrattabile. L’effetto del germogliare delle fibre muschiose sul circuito ippocampale è stato confermato in modelli computerizzati dell’ippocampo epilettico. Altri percorsi neurali nell’ippocampo, come la proiezione da CA1 al subiculum, hanno dimostrato di rimodellare anche nel cervello epilettico.

Per ulteriori letture, una revisione di Mastrangelo e Leuzzi affronta come i geni portano a un fenotipo epilettico per le encefalopatie della prima età.

Patofisiologia delle crisi generalizzate

L’esempio meglio compreso dei meccanismi fisiopatologici delle crisi generalizzate è l’interazione talamo-corticale che può essere alla base delle tipiche crisi di assenza. Il circuito talamo-corticale ha normali ritmi oscillatori, con periodi di eccitazione relativamente maggiore e periodi di inibizione relativamente maggiore. Esso genera le oscillazioni osservate nei fusi del sonno. Il circuito talamocorticale comprende i neuroni piramidali della neocorteccia, i neuroni del relè talamico e i neuroni del nucleo reticolare del talamo (NRT).

I ritmi talamocorticali alterati possono provocare crisi primarie a insorgenza generalizzata. I neuroni relè talamici ricevono input ascendenti dal midollo spinale e proiettano ai neuroni piramidali neocorticali. Le vie colinergiche dal proencefalo e le vie ascendenti serotoninergiche, noradrenergiche e colinergiche del tronco encefalico regolano in modo importante questo circuito.

I neuroni relè talamici possono avere oscillazioni nel potenziale di membrana a riposo, che aumenta la probabilità di attivazione sincrona del neurone piramidale neocorticale durante la depolarizzazione e che abbassa notevolmente la probabilità di attivazione neocorticale durante l’iperpolarizzazione relativa. La chiave di queste oscillazioni è il canale transitorio del calcio a bassa soglia, noto anche come corrente di T-calcio.

Negli studi sugli animali, gli input inibitori della NRT controllano l’attività dei neuroni relè talamici. I neuroni NRT sono inibitori e contengono GABA come principale neurotrasmettitore. Essi regolano l’attivazione dei canali del T-calcio nei neuroni del relè talamico, perché questi canali devono essere disattivati per aprirsi in modo transitorio.

I canali del T-calcio hanno 3 stati funzionali: aperto, chiuso e inattivo. Il calcio entra nelle cellule quando i canali del T-calcio sono aperti. Subito dopo la chiusura, il canale non può aprirsi di nuovo finché non raggiunge uno stato di inattivazione.

I neuroni relè talamici hanno recettori GABA-B nel corpo cellulare e ricevono l’attivazione tonica dal GABA rilasciato dalla proiezione NRT al neurone relè talamico. Il risultato è un’iperpolarizzazione che fa passare i canali del T-calcio dallo stato inattivo allo stato chiuso, che è pronto per l’attivazione quando necessario. Il passaggio allo stato chiuso permette l’apertura sincrona di una grande popolazione di canali T-calcio ogni 100 millisecondi circa, creando le oscillazioni osservate nelle registrazioni EEG dalla corteccia cerebrale.

I risultati in diversi modelli animali di crisi di assenza, come i topi letargici, hanno dimostrato che gli antagonisti del recettore GABA-B sopprimono le crisi di assenza, mentre gli agonisti GABA-B peggiorano queste crisi. Gli anticonvulsivanti che prevengono le crisi di assenza, come l’acido valproico e l’etosuccimide, sopprimono la corrente T-calcio, bloccando i suoi canali.

Un problema clinico è che alcuni anticonvulsivanti che aumentano i livelli di GABA (ad esempio, tiagabina, vigabatrin) sono associati con un’esacerbazione delle crisi di assenza. Si pensa che un aumento dei livelli di GABA aumenti il grado di sincronizzazione del circuito talamocorticale e che allarghi il pool di canali T-calcio disponibili per l’attivazione.