In pazienti con mieloma multiplo smoldering da medio ad alto rischio, il trattamento con lenalidomide a singolo agente, rispetto all’osservazione, ha portato a una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia a 3 anni.1 I risultati dello studio di fase III E3A06 sono stati presentati in un briefing per la stampa prima del 2019 ASCO Annual Meeting da Sagar Lonial, MD, FACP, della Emory University, Atlanta.

“Abbiamo dimostrato, nel più grande studio randomizzato ad oggi nel mieloma smoldering, che possiamo prevenire lo sviluppo del mieloma sintomatico in una frazione significativa di pazienti”, ha detto il dottor Lonial. Più del 90% del gruppo di intervento è rimasto libero da progressione a 3 anni, ha riferito.

Non sappiamo se una vera strategia di trattamento faccia la differenza, ma abbiamo dimostrato che un intervento può fare la differenza.

– Sagar Lonial, MD, FACP

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Anche se i pazienti con mieloma multiplo smoldering – un’entità precoce e asintomatica senza la presenza di criteri CRAB (calcio elevato, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee) – sono tipicamente monitorati e non trattati, alcuni ricercatori si sono chiesti se un intervento precoce potrebbe migliorare gli esiti e persino curare la malattia prima che il suo pieno impatto si faccia sentire.

“Non c’è dubbio che i pazienti con mieloma multiplo hanno bisogno di un trattamento immediato per invertire l’evidenza del danno d’organo, ma una sfida con cui abbiamo lottato è cercare di identificare i pazienti senza danno d’organo che sono a più alto rischio di progressione della malattia, e cercare di intervenire”, ha detto il dottor Lonial.

I pazienti classificati come aventi una malattia smoldering generalmente hanno un rischio di progressione della malattia di circa il 10% all’anno. Dopo 5 anni, circa la metà di questi pazienti avrà una malattia sintomatica, ha detto.

Risultati precedenti del gruppo spagnolo sul mieloma

Lo studio si basa sul lavoro precedente del gruppo spagnolo sul mieloma, che ha riferito nel più piccolo studio PETHEMA del 2015 che lenalidomide/desametasone ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione e complessiva, rispetto all’osservazione, nei pazienti ad alto rischio di progressione della malattia.2

Quello studio, tuttavia, è stato criticato in modi che sono stati evitati dal disegno dello studio attuale: i pazienti non sono stati sottoposti a screening con tecniche di imaging avanzate; gli investigatori hanno applicato una definizione obsoleta di alto rischio; e il regime includeva desametasone, rendendo impossibile isolare l’effetto di lenalidomide, ha detto.

“Il fatto che lo studio non abbia usato l’imaging moderno è importante, perché i pazienti con radiografie negative possono avere una malattia ossea con la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia ad emissione di positroni (PET)”, ha notato il dottor Lonial. “Nel nostro studio, abbiamo richiesto la risonanza magnetica prima dell’ingresso nello studio per essere sicuri di non arruolare pazienti che avevano già il mieloma, che era la critica principale della sperimentazione spagnola.”

E3A06 ha anche eliminato il desametasone, che può sopprimere o eliminare il clone maligno e produrre una risposta temporanea, invece di controllare il clone, come era l’obiettivo di utilizzare lenalidomide a singolo agente, ha detto.

Il precedente studio, quindi – anche se considerato importante – non ha cambiato lo standard di cura, “ma ora”, ha detto, “con lo studio E3A06, in combinazione con lo studio PETHEMA, molti di noi sostengono che l’intervento precoce con una strategia di prevenzione può ridurre il rischio di conversione in mieloma sintomatico.”

E3A06 Dettagli

E3A06 è stato uno studio randomizzato di fase III intergruppo che ha testato l’effetto della lenalidomide a singolo agente rispetto all’osservazione in pazienti classificati come a rischio intermedio o ad alto rischio di mieloma smorzato. L’eleggibilità richiedeva ≥ 10% di plasmacellule e un rapporto anormale di catene leggere libere nel siero (< 0,26 o > 1,65).

In una prima fase II di run-in, 44 pazienti hanno ricevuto lenalidomide per dimostrare la sicurezza. Nello studio di fase III, 182 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a lenalidomide (25 mg/d per 21 di 28 giorni) o all’osservazione. Le caratteristiche di base erano simili tra i bracci. Il follow-up mediano è stato di 71 mesi per la parte di fase II e di 28 mesi per la fase III. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.

Riduzione significativa del rischio di progressione

A 3 anni, l’87% della coorte di fase II, che ha ricevuto lenalidomide, era libera da progressione, come il 78% a 5 anni. Per il confronto di fase III, i tassi di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno, 2 anni e 3 anni erano 98%, 93% e 91% per lenalidomide contro 89%, 76% e 66%, rispettivamente, per l’osservazione (hazard ratio = 0,28; P = .0005), come mostrato nella tabella 1. Il tasso di risposta complessivo con lenalidomide era 47,7% per lo studio di fase II e 48,9% per la fase III, con nessuna risposta visto nel braccio di osservazione.

Interessante, quando suddiviso in gruppi a basso, intermedio e alto rischio, ogni sottogruppo è stato trovato per beneficiare “quasi allo stesso modo” di intervento precoce. “Questo suggerisce che, mentre i pazienti ad alto rischio possono essere quelli a cui ci rivolgiamo ora, un’area fertile per ulteriori indagini può essere il gruppo intermedio, per il quale nessuno studio ha ancora dimostrato un beneficio nella prevenzione della malattia sintomatica. Vediamo un beneficio per i pazienti a rischio intermedio, ma il follow-up della sopravvivenza complessiva è troppo breve per dire che questi pazienti dovrebbero essere tutti trattati”, ha concluso.

I pazienti a basso rischio intermedio sono stati arruolati quando lo studio ha allentato i criteri di ammissibilità per rapporti di catene leggere libere solo leggermente anormali. Sebbene anch’essi abbiano tratto beneficio, questo non è un gruppo da considerare per il trattamento in questo momento, ha aggiunto.

Eventi avversi

Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 sono state osservate in circa il 28% dei pazienti, e tossicità ematologiche di grado 3 o 4 (principalmente neutropenia) in circa il 6%. L’incidenza cumulativa di neoplasie primarie secondarie invasive è stata del 5,2% per la lenalidomide e del 3,5% per l’osservazione.

Non ci sono state differenze nei punteggi di qualità della vita tra i bracci. Tuttavia, l’80% dei pazienti nella fase II e il 51% nella fase III ha interrotto la lenalidomide.

Guardando avanti

Una strategia preventiva per il mieloma smoldering sarà probabilmente meno intensa delle strategie di trattamento impiegate per la malattia sintomatica, ha detto. “Ci stiamo concentrando sul miglioramento della sorveglianza immunitaria del clone maligno esistente e sulla prevenzione della progressione di quel clone, al contrario dell’eradicazione della malattia, che è l’obiettivo del trattamento”, ha detto il dottor Lonial.

Gli studi in corso stanno, infatti, perseguendo interventi più aggressivi, come la combinazione di lenalidomide, desametasone e daratumumab, o altri nuovi agenti attivi. Altri studi stanno valutando il beneficio della terapia di induzione, consolidamento, trapianto e 2 anni di mantenimento nella malattia smoldering, ha detto.

“Non sappiamo che una vera strategia di trattamento faccia la differenza, ma abbiamo dimostrato che l’intervento può fare la differenza”, ha detto. “Ora è il momento di esplorare altre idee, con regimi più intensivi e con un focus diverso”. ■

DISCLOSURE: Il Dr. Lonial è stato consulente o ha fornito consulenza per Celgene, Bristol-Myers Squibb, Janssen Oncology, Novartis, GlaxoSmithKline, Amgen, AbbVie, Takeda, Merck, e Juno Therapeutics; e ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Celgene, Bristol-Myers Squibb, e Takeda.

1. Lonial S, Jacobus SJ, Weiss M, et al: E3A06: Studio randomizzato di fase III di lenalidomide rispetto alla sola osservazione in pazienti con mieloma multiplo asintomatico ad alto rischio smoldering. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract 8001. Da presentare il 2 giugno 2019.

2. Mateos M-V, Hernandez M-T, Giraldo P, et al: Lenalidomide più desametasone per il mieloma multiplo smoldering ad alto rischio. N Engl J Med 369:438-447, 2013.