Abstract
Scopo. Valutare i fattori di rischio clinico che influenzano la sopravvivenza globale dei pazienti con adenocarcinoma duodenale dopo resezione potenzialmente curativa. Metodi. Una serie di 201 pazienti con adenocarcinoma duodenale primario sottoposti a chirurgia dal 1999 al 2014 presso il Chinese Medical Academic Cancer Hospital sono stati studiati mediante revisione retrospettiva della cartella clinica e successivo follow-up telefonico. Risultati. La chirurgia resezionale è stata eseguita in 138 dei 201 pazienti per tentare un trattamento curativo, mentre 63 pazienti sono stati trattati con chirurgia palliativa. La sopravvivenza mediana dei pazienti sottoposti a chirurgia resettiva è stata di 57 mesi, mentre quella dei pazienti sottoposti a chirurgia palliativa è stata più breve, 7 mesi. Per i pazienti sottoposti a resezione radicale, i tassi di sopravvivenza globale a 1, 3 e 5 anni erano rispettivamente 87,3, 59,1 e 44,1%. L’analisi di regressione di Cox multivariata ha rivelato che le metastasi linfonodali (HR 31,76, da 2,14 a 470,8; ) e l’invasione vascolare (HR 3,75, da 1,24 a 11,38; ) erano fattori prognostici indipendenti associati negativamente alla sopravvivenza nei pazienti sottoposti a resezione curativa. Non c’era alcuna differenza di sopravvivenza tra i gruppi trattati con la pancreaticoduodenectomia () e la resezione limitata () per l’adenocarcinoma duodenale allo stadio iniziale. Conclusioni. L’adenocarcinoma duodenale è una malattia rara. La resezione curativa è il miglior trattamento per i pazienti appropriati. Le metastasi linfonodali e l’invasione vascolare sono fattori prognostici negativi.
1. Introduzione
Anche se l’incidenza del cancro duodenale è aumentata, l’adenocarcinoma duodenale (DA) rimane una neoplasia rara. La sua incidenza è stimata a meno di 0,5 per 100.000 individui. La resezione chirurgica è l’unico trattamento potenzialmente curativo. Tuttavia, data la bassa prevalenza di questa malattia nella popolazione generale e il numero limitato di studi clinici, non c’è consenso sulla strategia di trattamento più efficace. Esistono informazioni contrastanti sull’estensione necessaria della resezione dell’adenocarcinoma duodenale. Alcuni hanno suggerito la pancreaticoduodenectomia per tutti i pazienti con adenocarcinoma duodenale, indipendentemente dallo stadio TNM (tumore-nodo-metastasi) e dalla sede, per garantire un margine libero da tumore (R0) e un’adeguata linfoadenectomia regionale. Altri hanno sostenuto l’uso della resezione segmentale per i pazienti appropriati. Nell’ultimo decennio, diversi studi hanno valutato le correlazioni tra variabili cliniche, patologiche e di trattamento al fine di identificare specifici fattori prognostici associati alla sopravvivenza. L’identificazione dei fattori prognostici è di grande importanza per la comprensione completa delle caratteristiche di questa malattia e ha un importante significato guida per la prevenzione e il trattamento della malattia. Quindi gli obiettivi di questo studio erano di valutare retrospettivamente le caratteristiche clinicopatologiche dei pazienti con adenocarcinoma duodenale trattati in un periodo di 16 anni presso il National Cancer Center della Cina e di identificare i fattori prognostici significativi nei pazienti che erano stati trattati con resezione radicale potenzialmente curativa.
2. Pazienti e metodi
Le cartelle cliniche di tutti i pazienti con diagnosi di adenocarcinoma duodenale dal gennaio 1999 al gennaio 2015 nel Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Peking Union Medical College, sono state studiate tramite revisione retrospettiva delle cartelle cliniche, approvata dal nostro Institutional Review Board. Le diagnosi di cancro sono state confermate dalla patologia microscopica dei campioni bioptici o delle masse resecate. I pazienti con tumori diversi dall’adenocarcinoma duodenale primario sono stati esclusi.
I dati clinici raccolti comprendevano l’età del paziente, il sesso, la posizione del tumore, il tipo di operazione, le dimensioni del tumore, il grado, lo stadio TNM, il livello CEA, le metastasi linfonodali, l’invasione perineurale, l’invasione vascolare, la recidiva locale e le metastasi e la terapia adiuvante. La stadiazione TNM era conforme agli standard dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7a edizione). Le informazioni di follow-up sono state ottenute tramite interviste telefoniche e follow-up ambulatoriale e sono state calcolate per range interquartile. La variabile di risultato primaria era la sopravvivenza globale definita come il periodo dalla data dell’intervento alla data della morte.
3. Analisi statistica
I dati sono stati analizzati utilizzando il software SPSS, versione 14.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). L’analisi di sopravvivenza è stata eseguita secondo il metodo Kaplan-Meier. I possibili fattori prognostici che influenzano la sopravvivenza per i casi resecati sono stati prima valutati mediante analisi univariata (test log-rank). Solo i parametri che hanno mostrato significatività con l’analisi univariata sono stati ulteriormente analizzati con l’analisi multivariata (test di Cox, metodo forward-conditional). La significatività statistica è stata definita come un valore < 0,05.
4. Risultati
4.1. Caratteristiche dei pazienti
Un totale di 201 pazienti con adenocarcinoma duodenale sottoposti a trattamento chirurgico sono stati studiati retrospettivamente. Il tasso di mortalità in ospedale è stato del 4,3% (6 su 138) tra coloro che hanno subito un intervento di resezione, mentre è stato dell’1,6% (1 su 63) per i pazienti che hanno subito un intervento palliativo meno aggressivo. Sette pazienti sono stati persi al follow-up (4 dal gruppo di terapia aggressiva e 3 dal gruppo di trattamento palliativo). Così, 187 dei 201 pazienti hanno potuto essere inclusi nelle analisi di sopravvivenza a lungo termine. Di questi 187, un intervento potenzialmente curativo è stato eseguito su 128 (68%), e 59 (32%) hanno ricevuto cure palliative (gastrogiunostomia o doppio bypass). L’età mediana era di 58 anni (range: da 23 a 79). Ventitré pazienti hanno richiesto un drenaggio biliare preoperatorio per un grave ittero. Dopo il trattamento chirurgico, la chemioradioterapia adiuvante è stata somministrata a 62 (33%) dei 187 pazienti.
4.2. Caratteristiche del tumore
La dimensione mediana del tumore era di 4 cm (range: da 1 a 20 cm). La maggior parte dei tumori dei pazienti erano situati nella porzione D2 separata dall’ampolla (84%) e avevano una differenziazione moderata (54%). Per il gruppo della chirurgia di resezione, la resezione R0 (con margini chirurgici liberi da neoplasia) è stata ottenuta in tutti i casi. All’esame patologico, 9 pazienti (7,0%) avevano tumori T1, 25 (19,5%) T2, 36 (28,1%) T3, e 58 (45,3%) T4. I pazienti che si sono qualificati per un intervento chirurgico di resezione presentavano più frequentemente una malattia in stadio III (stadio I, 25%; stadio II, 26%; stadio III, 45%; stadio IV, 0), mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati trattati con cure palliative presentavano una malattia in stadio IV (stadio I, 0; stadio II, 2%; stadio III, 10%; stadio IV, 88%). La stadiazione TNM e i dati patologici sono riassunti nella tabella 1. Il numero mediano di linfonodi resecati era di 13 e variava da 1 a 54 per 121 pazienti sottoposti a chirurgia resettiva (7 pazienti con resezioni limitate non avevano campioni di linfonodi sottoposti a patologia).
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4.3. Analisi della sopravvivenza
Il follow-up mediano era di 20 (da 2 a 84) mesi. La sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a resezione R0 è stata migliore di quelli trattati solo con chirurgia palliativa per la malattia avanzata alla diagnosi (tempo mediano di sopravvivenza: 57 mesi contro 7 mesi, vedi Figura 1). Per i pazienti sottoposti a intervento di resezione, i tassi di sopravvivenza globale a 1, 3 e 5 anni erano rispettivamente 87,3, 59,1 e 44,1%. Nell’analisi univariata, lo stadio T del tumore avanzato, la scarsa differenziazione del tumore, la presenza di metastasi linfonodali, l’invasione perineurale, l’invasione vascolare, l’aumento del livello di CEA, lo stadio TNM più alto e le metastasi tumorali erano tutti associati a una prognosi sfavorevole (Tabella 2). Ma l’età, il sesso, l’IMC (indice di massa corporea), le dimensioni del tumore, la posizione del tumore, la trasfusione intraoperatoria e la chemioradioterapia adiuvante non erano associati alla sopravvivenza. I risultati dell’analisi di regressione di Cox multivariata hanno mostrato che le metastasi linfonodali (HR 31,76, da 2,14 a 470,8; ) e l’invasione vascolare (HR 3,75, da 1,24 a 11,38; ) erano fattori indipendenti associati alla scarsa sopravvivenza complessiva nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica (Tabella 2, Figura 2).
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| come variabile continua. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)(a)
(b)(b)
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È interessante notare che le resezioni limitate o segmentali tendevano ad essere eseguite nei pazienti con malattia in stadio iniziale, mentre la procedura di Whipple tendeva ad essere eseguita nei casi più avanzati, ma l’analisi della sopravvivenza per valutare l’effetto dei due tipi di chirurgia nei pazienti in stadio iniziale non ha trovato alcuna differenza tra le due tecniche (Figura 3).
5. Discussione
L’adenocarcinoma duodenale è un tumore raro, con un’incidenza inferiore a 0,5 per 100.000 individui. La resezione chirurgica è l’unico trattamento potenzialmente curativo per questa neoplasia. La letteratura pubblicata indica che nei pazienti con questi tumori che si sottopongono a resezione radicale i tassi di sopravvivenza a 5 anni vanno dal 25 al 54%. Nel nostro studio, i pazienti trattati con chirurgia radicale avevano un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 44,1%, simile a quello degli studi precedenti. A causa della bassa incidenza e prevalenza di questa neoplasia, sono stati pubblicati pochi studi e i fattori che influenzano la sopravvivenza rimangono oscuri. Pertanto, questioni come lo stato dei linfonodi, il tipo di resezione chirurgica e il ruolo dei trattamenti adiuvanti nella prognosi di questi pazienti rimangono controversi. Nella presente revisione della cartella, la presenza di metastasi linfonodali positive era il fattore prognostico più importante per un cattivo esito nei pazienti con adenocarcinoma duodenale. Questo è in accordo con lo studio di Poultsides, che ha valutato 122 pazienti con adenocarcinoma duodenale trattati con la procedura di Whipple; hanno concluso che le metastasi linfonodali erano il singolo fattore prognostico indipendente associato alla sopravvivenza su analisi di regressione di Cox multivariata. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con linfonodi negativi era del 68% ma solo del 17% per quelli che avevano quattro o più linfonodi positivi. Un altro studio ha mostrato un tasso di sopravvivenza a 3 anni dell’87,5% per i pazienti con linfonodi negativi e del 21% per quelli con linfonodi positivi . Al contrario, Malleo et al. hanno riportato che lo stato linfonodale non era correlato alla sopravvivenza globale. Altri studi hanno riportato che il rapporto tra i linfonodi positivi e il numero totale di campioni linfonodali resecati è anche un fattore prognostico significativo. I dati attuali supportano il suggerimento che un alto rapporto di linfonodi positivi sia associato a una prognosi sfavorevole. Tuttavia, la prova definitiva di un’associazione meccanicistica tra lo stato linfonodale e la sopravvivenza richiederà un’indagine multicentrica su larga scala.
I dibattiti sull’approccio chirurgico più appropriato ai tumori duodenali sono durati per anni. Alcune autorità hanno sostenuto che solo la procedura di Whipple assicura margini chirurgici liberi da cancro e un’adeguata resezione linfonodale regionale. In alternativa, per alcuni casi, specialmente per l’adenocarcinoma duodenale distale o prossimale, la resezione segmentaria potrebbe essere un’alternativa appropriata. Bakaeen et al. hanno studiato 50 pazienti trattati con resezione radicale e 15 pazienti che avevano una resezione limitata e hanno trovato una morbilità postoperatoria simile e risultati complessivamente simili. Ma la durata della degenza ospedaliera è stata significativamente più breve nel gruppo della resezione limitata. Allo stesso modo, Tocchi et al. hanno scoperto che i pazienti trattati con resezione segmentaria avevano meno morbilità e mortalità postoperatorie, una minore durata della degenza ospedaliera e una sopravvivenza globale equivalente. Secondo questi studi, quando i margini negativi erano raggiungibili, la resezione segmentaria potrebbe essere una scelta migliore per i pazienti con adenocarcinoma duodenale. Nel presente studio, è stata condotta un’analisi di sopravvivenza per valutare l’effetto della scelta dell’operazione sulla prognosi dell’adenocarcinoma duodenale precoce. Il risultato ha mostrato che non c’è differenza di sopravvivenza tra la resezione segmentale e la procedura di Whipple per i pazienti senza malattia avanzata. Tuttavia, sono necessari altri studi randomizzati controllati di alta qualità, multicentrici e su grandi campioni per convalidare completamente questa conclusione.
I ruoli della chemioterapia adiuvante e/o della radioterapia per l’adenocarcinoma duodenale dopo l’operazione non sono chiari. Studi precedenti hanno indicato che la chemioradioterapia adiuvante ha fornito un migliore controllo locale dopo l’intervento chirurgico, ma non ha avuto un beneficio in termini di sopravvivenza globale. Uno studio prospettico di fase II del M.D. Anderson Cancer Center ha mostrato risultati incoraggianti, con un tasso di risposta di quasi il 50% quando è stata impiegata la terapia di combinazione di oxaliplatino e capecitabina. Nel nostro studio retrospettivo, la chemioterapia adiuvante non è stata associata a un miglioramento della sopravvivenza globale (). Purtroppo, i nostri dati non includevano tutti i dettagli della terapia adiuvante. Il ruolo della chemioterapia sistemica adiuvante merita certamente ulteriori indagini.
6. Conclusione
La resezione radicale e la procedura Whipple (pancreaticoduodenectomia), se indicata, forniscono la migliore possibilità di successo del trattamento per i pazienti con adenocarcinoma duodenale. Ovviamente, la chirurgia palliativa è riservata ai casi in cui la malattia è diagnosticata in uno stato avanzato e la chirurgia radicale non conferirebbe alcun beneficio alla sopravvivenza. Le metastasi linfonodali e l’invasione vascolare al momento dell’intervento sono fortemente associate a una prognosi negativa. Pertanto, un’adeguata dissezione linfonodale è importante per la previsione e la gestione della sopravvivenza. Allo stesso tempo, i nostri risultati supportano l’idea che la resezione segmentale del piccolo intestino è una procedura chirurgica alternativa accettabile e meno traumatica, che può essere appropriata per un sottogruppo di pazienti con adenocarcinoma duodenale meno avanzato, quando si possono ottenere margini chirurgici negativi.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Contributi degli autori
C. F. Wang ha progettato lo studio; Y. T. Chen, J. W. Zhang e Q. L. Jiang hanno eseguito l’operazione; Q. L. Jiang e X. H. Huang hanno effettuato l’analisi statistica; Q. L. Jiang ha scritto l’articolo.
Riconoscimenti
Gli autori ringraziano tutte le persone che hanno contribuito a questo lavoro.