Farmaci in Gravidanza e Allattamento: Decima Edizione

HYDROXYZINE

Antitistamina

Raccomandazione sulla gravidanza: I dati umani suggeriscono un basso rischio

Raccomandazione sull’allattamento: No Human Data-Probably Compatible

SINTESI DELLA GRAVIDANZA

Negli studi sugli animali, alte dosi di idrossizina sono state associate a tossicità dello sviluppo (anomalie strutturali e morte), ma i dati umani suggeriscono un basso rischio. Anche se uno studio di sorveglianza ha trovato un aumento del rischio di fessure orali, questo difetto non è stato osservato in altri studi. Sono state segnalate crisi di astinenza o convulsioni in due neonati esposti a breve termine.

SINTESI DEL RISCHIO FETALE

L’idrossizina appartiene alla stessa classe di composti di buclizina, ciclizina e meclizina. Il farmaco è teratogeno nei topi e nei ratti, ma non nei conigli, a dosi elevate (1-5). Un rapporto ha suggerito che la teratogenicità dell’idrossizina era mediata da un metabolita (norchlorcyclizine) che era comune a quattro antistaminici (idrossizina, buclizine, meclizine e chlorcyclizine) (3). L’idrossizina ad alte dosi (6-12 mg/kg/giorno) ha provocato aborti nelle scimmie rhesus (6). Il produttore considera l’idrossizina controindicata all’inizio della gravidanza a causa della mancanza di dati clinici (1,2).

Non è noto se l’idrossizina attraversa la placenta umana. Il peso molecolare della base libera (circa 376) suggerisce che il farmaco attraverserà l’embrione e il feto.

In 100 pazienti trattate nel primo trimestre con idrossizina orale (50 mg al giorno) per nausea e vomito, non è stata trovata alcuna differenza significativa rispetto ai controlli non trattati per quanto riguarda la perdita fetale o anomalie (7). Una donna trattata con 60 mg/giorno di idrossizina durante il 3° trimestre ha dato alla luce un neonato normale (8).

Il Collaborative Perinatal Project ha monitorato 50.282 coppie madre-bambino, 50 delle quali avevano un’esposizione del 1° trimestre all’idrossizina (9, pp. 335-337, 341). Per l’uso in qualsiasi momento durante la gravidanza, sono state registrate 187 esposizioni (9, p. 438). Sulla base di cinque bambini malformati, è stata trovata una possibile relazione tra l’uso nel 1° trimestre e i difetti congeniti.

In uno studio di sorveglianza delle destinatarie del Michigan Medicaid che ha coinvolto 229.101 gravidanze completate tra il 1985 e il 1992, 828 neonati erano stati esposti all’idrossizina durante il 1° trimestre (F. Rosa, comunicazione personale, FDA, 1993). In totale sono stati osservati 48 (5,8%) difetti di nascita gravi (42 attesi). Erano disponibili dati specifici per sei categorie di difetti, compresi (osservati/attesi) 9/8 difetti cardiovascolari, 1/0,4 spina bifida, 0/2 polidattilia, 2/1 difetti di riduzione degli arti, 0/2 ipospadia e 3/1 fessure orali. Solo con quest’ultimo difetto c’è un suggerimento di una possibile associazione, ma altri fattori, tra cui la malattia della madre, l’uso concomitante di droghe, e il caso, possono essere coinvolti.

Sono stati riportati casi di astinenza in un neonato esposto a idrossizina 600 mg/giorno durante la gestazione (10). La madre, che era in cura per un grave eczema e asma, è stata anche trattata con fenobarbital, 240 mg/giorno per 4 giorni e poi 60 mg/giorno, per una lieve preeclampsia durante le 3 settimane prima del parto. I sintomi nel neonato, alcuni iniziati 15 minuti dopo la nascita, consistevano in un pianto stridulo, nervosismo con movimenti clonici delle estremità superiori, irritabilità e scarsa alimentazione. La presunta astinenza indotta dalla droga persistette per circa 4 settimane e infine si risolse completamente dopo 2 settimane di terapia con fenobarbital e metscopolamina. Il bambino stava apparentemente bene a 9 mesi di età. Anche se l’astinenza da fenobarbital non poteva essere esclusa, e l’astinenza neonatale è una complicazione ben nota dell’uso di fenobarbital in gravidanza, l’autore ha concluso che i sintomi nel bambino erano causati principalmente dall’idrossizina (10).

Un rapporto del 1996 ha descritto l’uso di idrossizina, droperidolo, difenidramina e metoclopramide in 80 donne con iperemesi gravidica (11). L’età gestazionale media all’inizio del trattamento era di 10,9 settimane. Tutte le donne hanno ricevuto circa 200 mg/giorno di idrossizina in dosi divise per un massimo di una settimana dopo la dimissione dall’ospedale, e 12 (15%) hanno richiesto un secondo ciclo di terapia per la ricomparsa dei loro sintomi. Tre delle madri (tutte trattate nel 2° trimestre) hanno partorito figli con difetti congeniti: Sindrome di Poland, sindrome alcolica fetale e idrocefalo e ipoplasia dell’emisfero cerebrale destro. Solo quest’ultima anomalia è un potenziale effetto del farmaco, ma la causa più probabile è stata ritenuta il risultato di un incidente vascolare fetale in utero o di un’infezione (11).

Uno studio del 2001, utilizzando un metodo di trattamento simile allo studio precedente, ha descritto l’uso di droperidolo e difenidramina in 28 donne ospedalizzate per iperemesi gravidica (12). Gli esiti della gravidanza nel gruppo di studio sono stati confrontati con un controllo storico di 54 donne che avevano ricevuto una terapia antiemetica convenzionale. Metoclopramide orale e idrossizina sono stati utilizzati dopo la dimissione dall’ospedale. La terapia è stata iniziata nel gruppo di studio e nel gruppo di controllo all’età gestazionale media di 9,9 e 11,1 settimane, rispettivamente. Il gruppo di studio sembrava avere una malattia più grave rispetto ai controlli, come suggerito da una maggiore perdita media dal peso pre-gravidanza, 2.07 kg vs. 0.81 kg (ns), e un livello di potassio sierico leggermente inferiore, 3.4 vs. 3.5 mmol/L (ns). Rispetto ai controlli, il gruppo di droperidolo ha avuto una durata più breve di ospedalizzazione (3,53 vs. 2,82 giorni, p = 0,023), meno riammissioni (38,9% vs. 14,3%, p = 0,025), e più basso punteggio medio giornaliero di nausea e vomito (entrambi p <0,001). Non ci sono state differenze statistiche negli esiti (studio vs. controlli) in termini di aborti spontanei (N = 0 vs. N = 2 ), aborti elettivi (N = 3 vs. N = 3 ), punteggi Apgar a 1, 5 e 10 minuti, età alla nascita (37.3 vs. 37.9 settimane) e peso alla nascita (3114 vs. 3347 g) (12). Nei controlli, c’era una malformazione maggiore di causa sconosciuta, un feto acardico in un set di tre gemelli, e un neonato con un difetto genetico (sindrome di Turner). C’era anche un difetto maggiore inspiegabile alla nascita nel gruppo del droperidolo (idronefrosi bilaterale), e c’erano due difetti genetici (traslocazione dei cromosomi 3 e 7; tirosinemia) (12).

Uno studio prospettico controllato pubblicato nel 1997 ha valutato il rischio teratogeno di idrossizina e cetirizina (vedi anche Cetirizina) nella gravidanza umana (13). Un totale di 120 gravidanze (due serie di gemelli) esposte a idrossizina (N = 81) o cetirizina (N = 39) durante la gravidanza sono state identificate e confrontate con 110 controlli. Il gruppo di controllo è stato abbinato per età materna, fumo e uso di alcol. I farmaci sono stati assunti durante il primo trimestre in 53 (65%) dei casi di idrossizina e in 37 (95%) delle esposizioni di cetirizina per varie indicazioni (ad esempio, rinite, orticaria, papule e placche orticarie prurito della gravidanza, sedazione, e altri motivi non specificati). Quattordici aborti spontanei (idrossizina 3, cetirizina 6, controlli 5) e 11 aborti indotti (idrossizina 6, controlli 5) si sono verificati nei tre gruppi. Tra i nati vivi, non ci sono state differenze statistiche tra i gruppi in peso alla nascita, età gestazionale al momento del parto, tasso di taglio cesareo o sofferenza neonatale. Nel gruppo dell’idrossizina, due dei nati vivi hanno avuto malformazioni importanti: uno con un difetto del setto ventricolare e uno con un difetto cardiaco congenito complesso (esposto anche alla carbamazepina). Un terzo bambino, esposto dopo l’organogenesi, aveva anche un difetto del setto ventricolare. Anomalie minori sono state osservate in quattro bambini esposti all’idrossizina: un caso ciascuno di idrocele, ernia inguinale, ipotiroidismo (la madre assumeva anche propiltiouracile) e strabismo. Due anomalie minori sono state osservate in bambini nati vivi esposti a cetirizina durante l’organogenesi: uno con un rene ectopico e uno con testicoli non discesi. Nessuna anomalia maggiore è stata vista in questo gruppo. Nel gruppo di controllo, non sono state osservate malformazioni maggiori, ma cinque neonati avevano difetti minori (anca lussata, deficit di ormone della crescita, frenulo linguale corto e due difetti non specificati). Statisticamente, non c’erano differenze tra i gruppi nell’esito (13).

Un articolo del 1997 ha confrontato gli esiti della gravidanza pubblicati, in termini di malformazioni congenite, di vari antistaminici di prima e seconda generazione (14). Sulla base di 995 bambini nati vivi esposti all’idrossizina, il rischio relativo per qualsiasi malformazione congenita variava da 1,2 (intervallo di confidenza 95% 0,4-0,9) a 3,4 (95% CI 1,6-17,9). Sulla base dell’analisi dei rapporti pubblicati, gli autori hanno concluso che in gravidanza, la clorfeniramina è l’antistaminico orale di scelta e che la difenidramina dovrebbe essere usata se è richiesto un antistaminico parenterale (14).

Un case report del 2005 ha descritto convulsioni in un neonato esposto all’idrossizina a fine gravidanza (15). La madre di 36 anni ha iniziato a prendere l’idrossizina 150 mg/giorno per l’ansia a 35 settimane di gestazione. Quattro settimane dopo, un taglio cesareo programmato ha consegnato un neonato maschio di 4,120 kg con punteggi Apgar di 9 e 10 a 1 e 5 minuti, rispettivamente. Quattro ore dopo la nascita, il neonato ha sviluppato movimenti clonici degli arti superiori che si sono diffusi a tutto il corpo seguiti da una crisi tonico-clonica della durata di 4 minuti. Non sono state osservate altre crisi e un ampio controllo non ha rivelato alcuna causa per le crisi. Una concentrazione plasmatica di idrossizina nella madre, 6 ore dopo la nascita, era di 7,3 ng/mL (concentrazioni terapeutiche 50-90 ng/mL), mentre nel bambino, i livelli a 6 e 24 ore di età erano 7,4 e 2,3 ng/mL, rispettivamente. A 6 mesi di età, il bambino stava bene con test di neurosviluppo normali (15).

Durante il travaglio, l’idrossizina ha dimostrato di essere sicura ed efficace per il sollievo dell’ansia (16,17). Non è stato osservato alcun effetto sul progresso del travaglio o sui punteggi Apgar neonatali. In uno studio pubblicato nel 1978, tuttavia, una dose di 75 mg IM somministrata durante il travaglio ha causato una diminuzione statisticamente significativa della variabilità della frequenza cardiaca fetale (FHR) in 10 casi su 16 (18). Gli effetti massimi sulla FHR sono stati osservati entro 25 minuti, dopo di che sono tornati ai valori normali. La somministrazione di idrossizina in prossimità del parto riduce l’aggregazione piastrinica del neonato, ma il significato clinico di ciò è sconosciuto (19).

SINTESI DELL’ALLATTAMENTO

Non sono stati trovati rapporti che descrivano l’uso di idrossizina durante l’allattamento. Il peso molecolare (circa 448) è abbastanza basso che l’escrezione nel latte materno dovrebbe essere prevista. Gli effetti, se ce ne sono, sul bambino che allatta sono sconosciuti.

1.Informazioni sul prodotto. Vistaril. Pfizer, 1997.

2.Informazioni sul prodotto. Atarax. Pfizer, 1997.

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