La muscolatura esofagea è composta da uno strato muscolare circolare interno e uno longitudinale esterno. Studi simultanei di manometria e di ultrasuoni ad alta frequenza nell’uomo hanno dimostrato che l’inizio, il picco e la durata della contrazione dei muscoli circolari e longitudinali sono sempre in perfetta coordinazione in qualsiasi regione dell’esofago. Gli studi sugli animali suggeriscono che il controllo neurale di questi due strati muscolari è diverso.

La contrazione locale simultanea dei due strati muscolari occlude meglio il lume esofageo per spingere un bolo irrigidendo la parete e rafforzando la contrazione attraverso le fibre muscolari circolari più dense. Inoltre, la contrazione muscolare longitudinale porta all’assottigliamento della parete esofagea distale, che è un vantaggio per l’alloggio del bolo. Lo stiramento assiale dell’esofago può indurre il rilassamento esofageo distale. Studi precedenti hanno dimostrato che la contrazione muscolare longitudinale può allungare e attivare i motoneuroni inibitori meccanosensibili per causare l’inibizione mediata dall’ossido nitrico nell’esofago distale. La direzione del tratto può influenzare i motoneuroni meccanosensibili, in quanto il tratto assiale rilassa lo sfintere esofageo inferiore (LES), mentre il tratto trasversale lo contrae. L’attivazione indotta dallo stiramento dei motoneuroni inibitori può anche partecipare come meccanismo di inibizione deglutitiva oltre alla scarica indotta dalla deglutizione dei nervi inibitori vagali a breve latenza. L’elevazione dello sfintere esofageo superiore da una deglutizione allunga l’esofago longitudinalmente, che stimola i motoneuroni inibitori, rilassando successivamente il corpo esofageo e il LES.

Innervazione sensoriale vagale esofagea

Le terminazioni nervose afferenti vagali esofagee si trovano nella mucosa, nella muscularis propria (terminazioni intramuscolari) e nelle terminazioni laminari intragangliari (IGLE). Questi nervi afferenti vagali hanno i loro corpi cellulari nei gangli nodosi situati sotto il forame giugulare. Le terminazioni afferenti mucose possono rispondere a vari stimoli, compresi quelli meccanici e chimici. Questi nervi non sono sensibili alla distensione intraluminale, ma possono rilevare un leggero tocco sulla superficie della mucosa durante il passaggio del bolo e possono essere influenzati da forze di taglio. Infatti, il nostro gruppo ha dimostrato la presenza di nervi afferenti superficiali positivi al CGRP nella mucosa esofagea umana. Un IMA è una ramificazione di assoni vagali tra gli strati di muscolatura liscia tra cui il LES. Le IGLE sono una struttura laminare specializzata che copre i gangli mienterici nella muscularis propria. Si presume che le IGLE percepiscano la tensione passiva e attiva.

Le informazioni sulle caratteristiche del bolo rilevate dai nervi afferenti esofagei sono trasmesse al nucleo solitario che influenzano i segnali DMN (riflessi vago-vagali) ai muscoli lisci esofagei. Inoltre, queste informazioni possono modificare la peristalsi esofagea attraverso i riflessi neuromuscolari intramurali. Infatti, le caratteristiche del bolo possono influenzare la forza e la velocità della peristalsi esofagea. Quando viene inghiottito un bolo grande e/o ad alta viscosità, una contrazione peristaltica più forte si propaga distalmente e più lentamente rispetto a una contrazione innescata da un bolo più piccolo e/o a bassa viscosità. Inoltre, l’acqua calda aumenta l’ampiezza della contrazione e ne diminuisce la durata, mentre l’acqua fredda diminuisce l’ampiezza della contrazione e ne aumenta la durata.

Infine, l’input al nucleo vagale solitario dai sistemi cardiovascolare, respiratorio e gastrointestinale, così come dalla corteccia, suggerisce che la peristalsi esofagea è collegata ai cambiamenti e agli stati di malattia di diversi organi e anche alla modulazione psicologica mediata dalla corteccia.

Il LES

Il LES esibisce un tono spontaneo e il rilassamento/apertura del LES deglutitivo è associato allo svuotamento radiale e all’allungamento del muscolo LES. La pressione del LES riflette dinamicamente l’equilibrio dell’input neurale eccitatorio e inibitorio, e le alterazioni nella scarica vagale possono provocare il rilassamento del LES, con NO che è il principale neurotrasmettitore coinvolto in questo processo. È stato recentemente suggerito che la contrazione indotta dalla deglutizione del muscolo longitudinale del corpo esofageo prossimale può essere uno stimolo importante per il rilassamento LES. Inoltre, il controllo neurale dell’attività tonica del diaframma crurale contribuisce anche alla pressione LES. Rilassamenti transitori del LES (TLESRs) sono il risultato della stimolazione inibitoria vagale durante la distensione gastrica.

1. Cellule interstiziali di Cajal

Le cellule interstiziali nell’esofago liscio includono fibroblasti, mastociti, macrofagi e cellule interstiziali di Cajal (ICCs). Si ritiene che le ICC funzionino come cellule pacemaker nel tratto gastrointestinale, specialmente nello stomaco, nell’intestino tenue e nel colon. Nell’esofago, le ICC sono state trovate nel muscolo liscio e nel LES (ICC intramuscolare; ICC-IM). Nervi parasimpatici innervare ICCs così come il muscolo liscio, e ICC-IM formare una rete di terminazioni nervose (IMAs) e cellule muscolari lisce esofagee all’interno del muscolo circolare. Pertanto, ICC-IM può essere associato con la motilità esofagea e rilassamento LES influenzando il rilascio di neurotrasmettitore dalle terminazioni nervose al muscolo liscio. Inoltre, la rete di ICC-IM e IMA può svolgere un ruolo come un recettore tratto. Resta poco chiaro come ICC-IM controllare la motilità del corpo esofageo e il rilassamento LES, ma i pazienti acalasia mostrano una diminuzione di entrambi ICC e neuronale ossido nitrico sintasi cellule positive nel LES.

1. I neurotrasmettitori

A differenza del resto del tratto gastrointestinale dove gli eventi motori sono in gran parte autonomi, i meccanismi di controllo neuromuscolare dell’esofago coinvolgono il coordinamento tra la componente volontaria e autonoma del SNC e il sistema nervoso enterico. La componente volontaria del SNC risiede nella corteccia cerebrale, mentre il SNC autonomo si trova nel tronco cerebrale (3).

Registrazioni intracellulari in vitro del muscolo liscio esofageo mostrano che uno stimolo appropriato provoca un’iperpolarizzazione della membrana cellulare seguita da una depolarizzazione. La caduta iniziale del potenziale di membrana a riposo induce un periodo di inibizione della contrattilità o di rilassamento muscolare, seguito dalla contrazione muscolare. Studi in vivo hanno dimostrato che la deglutizione avvia l’iperpolarizzazione immediata lungo la parete esofagea, che porta al rilassamento muscolare. La latenza dalla deglutizione alla contrazione (periodo di iperpolarizzazione) è controllata dal rilascio di ossido nitrico (NO) dai nervi inibitori. Tuttavia, l’iniziatore della depolarizzazione è meno chiaro. Mentre il rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio acetilcolina da parte dei neuroni colinergici depolarizza direttamente il muscolo, i neuroni nitrergici sono anche pensati per generare la contrazione attraverso il loro rimbalzo passivo da iperpolarizzazione. È stato anche dimostrato che gli eicosanoidi iniziano la depolarizzazione indotta dai nervi nei muscoli longitudinali dell’esofago. La latenza alla contrazione nella muscolatura liscia esofagea prossimale è stata trovata più suscettibile all’agente anticolinergico atropina rispetto all’esofago distale. Allo stesso modo, il blocco dell’ossido nitrico sintasi inibisce la latenza e l’ampiezza della contrazione per aumentare la velocità della peristalsi nel muscolo liscio distale dell’esofago più che nel muscolo liscio prossimale. Questo evidenzia una maggiore innervazione colinergica nell’esofago prossimale, mentre l’esofago distale ha una maggiore innervazione nitrergica. Uno squilibrio nell’attività nervosa inibitoria ed eccitatoria risulta spesso nella genesi dei disturbi motori spastici dell’esofago. La densità dei neuroni positivi all’acetilcolinesterasi non cambia lungo l’esofago, tuttavia, e non ci sono nemmeno differenze anatomiche nella concentrazione dei neuroni nitrergici. Gli studi hanno dimostrato che non ci sono sinapsi nel percorso di iperpolarizzazione discendente; invece, è mediato attraverso un singolo neurone discendente. Le differenze nelle risposte del muscolo liscio esofageo in diverse regioni potrebbero essere il risultato di neurotrasmettitori rilasciati. Per esempio, il gradiente di potassio nell’esofago può contribuire a un potenziale di membrana a riposo più positivo nell’esofago distale rispetto a quello prossimale. Le tachichinine sono state trovate per contribuire alla risposta eccitatoria della muscolatura liscia circolare generata dalla stimolazione elettrica in vitro. Anche le encefaline sono state trovate per avere una funzione nella modulazione della peristalsi, attraverso l’inibizione o l’eccitazione di vari neurotrasmettitori. Le catecolamine e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) sono ritenuti svolgere un ruolo inibitorio nel controllo delle contrazioni esofagee. Diversi canali ionici espressi sui neuroni afferenti sensoriali nell’esofago hanno dimostrato di modulare la motilità gastrointestinale. La peristalsi secondaria e la sensibilità alla distensione sono aumentate dall’infusione di capsaicina, agonista del recettore transitorio potenziale vanilloide 1 (TRPV1), che aumenta la permeabilità delle membrane dei neuroni afferenti primari al Ca2+. L’infusione dell’agonista 5-HT4 mosapride attiva un normale riflesso peristaltico inducendo il rilascio di neurotrasmettitori come l’acetilcolina dalle terminazioni nervose postgangliari del plesso mienterico. Al contrario, l’inibizione del rilascio di acetilcolina dai neuroni colinergici mediante l’iniezione del complesso di neurotossina botulinica purificata (botox) impedisce la conduzione neuromuscolare. Questa denervazione chimica rilassa la muscolatura liscia esofagea ed è quindi utilizzata come un sollievo efficace e a basso rischio dei sintomi a breve termine nell’acalasia e nei disturbi della motilità esofagea spastica. Gli oppioidi inibiscono la peristalsi attraverso la soppressione dell’attività neurale. Si pensa che questo effetto sia mediato dall’inibizione dell’acetilcolina e del rilascio di neurotrasmettitori non adrenergici non colinergici.

Mancato controllo neuronale esofageo nella malattia esofagea

1. Achalasia

L’acalasia è definita da un alterato rilassamento della giunzione esofagogastrica (EGJ) deglutitiva e una peristalsi assente. Nell’acalasia di tipo 1, c’è una pressurizzazione trascurabile all’interno dell’esofago; nell’acalasia di tipo 2, le contrazioni che non occludono il lume risultano in una pressurizzazione uniforme; e nell’acalasia di tipo 3, si verificano contrazioni spastiche (caratterizzate da una latenza distale ridotta). EGJ ostruzione del deflusso (caratterizzato da una elevata pressione di riposo dello sfintere esofageo inferiore con peristalsi conservata nel corpo esofageo) può essere un precursore di acalasia. Si ritiene inoltre che ci sono casi varianti di acalasia con peristalsi conservata o parziale recupero della peristalsi dopo la risoluzione dell’ostruzione EGJ con una miotomia, così come i casi con completo o parziale rilassamento EGJ.

Achalasia è pensato per essere dovuto ad un processo autoimmune in cui una risposta immunitaria cellulo-mediata e anticorpo-mediata contro un antigene incerto porta ad una plessopatia mioenterica. In circostanze normali, il nervo vago attiva neuroni post-gangliari che orchestrano una conseguente contrazione esofagea, e sono proprio questi neuroni post-gangliari che sono colpiti nell’acalasia.

Prima della pubblicazione di una classificazione dei disturbi della motilità esofagea basata sulla manometria ad alta risoluzione (HRM) (la classificazione di Chicago), il concetto fisiopatologico di base nell’acalasia era che i neuroni mienterici inibitori, sia nel LES che nel corpo esofageo, erano prevalentemente colpiti. Tuttavia, è ora noto che l’acalasia di tipo 2 può progredire in acalasia di tipo 1, probabilmente da un attacco citotossico al plesso mienterico che porta all’apoptosi neuronale (tipo 2), aganglionosi, fibrosi, e infine assenza di infiammazione quando il bersaglio immunitario è stato esaurito (tipo 1) . L’acalasia di tipo 3 è considerata un sottotipo distinto in cui non c’è perdita neuronale, ma invece una compromissione della funzione inibitoria postgangliare con o senza accentuata contrattilità, possibilmente come risultato di cambiamenti indotti dalle citochine nell’espressione genica.

Durante la normale peristalsi, come descritto sopra, il muscolo longitudinale e circolare si contraggono contemporaneamente, ed è solo durante le TLESRs che il muscolo longitudinale si contrae indipendentemente dal circolare. Il coordinamento dei muscoli longitudinali e circolari è interrotto nell’acalasia. Più specificamente, c’è una minima o nessuna contrazione del muscolo longitudinale nel tipo 1 e una forte contrazione del muscolo longitudinale nel tipo 2. Quest’ultimo porta all’accorciamento esofageo e alla pressurizzazione pan-esofagea sui tracciati HRM e sembra essere il principale meccanismo di svuotamento esofageo in acalasia di tipo 2 (potenzialmente la ragione per cui ha la più alta probabilità di risposta al trattamento tra i tre principali sottotipi di acalasia). Nell’acalasia di tipo 3, la contrazione muscolare circolare e longitudinale manca di coordinazione. L’area della sezione trasversale del lume è più grande nel tipo 1 e più piccola nel tipo 3, che è in accordo con la scoperta che la parete esofagea è più sottile nel tipo 1 e più spessa nel tipo 3 acalasia. Infine, la contrazione muscolare longitudinale prolungata è ipotizzata essere responsabile del dolore toracico e della sensazione di bruciore di stomaco riportati nei pazienti affetti da acalasia a causa dell’impatto di tale contrazione sulla perfusione sanguigna della parete esofagea, mentre la disfagia può essere legata alla variazione dei modelli di flusso del bolo.

1. Ostruzione del deflusso dell’EGJ

La Classificazione di Chicago v3.0 (CC v3.0) definisce la diagnosi di ostruzione del deflusso dell’EGJ (EGJOO) sulla base di un alterato rilassamento LES (alta pressione mediana di rilassamento integrato) con peristalsi intatta o debole. Evidenzia anche le molteplici eziologie diverse di EGJOO, vale a dire acalasia precoce o incompleta espressa, malattia infiltrativa o cancro, ostruzione vascolare dell’esofago distale e ernia iatale o paraesofagea scorrevole. L’alterazione del rilassamento del LES e la conseguente clearance anormale del bolo sono ritenute le ragioni dell’espressione clinica dell’EGJOO idiopatico. L’uso di oppioidi dovrebbe essere esplorato nei casi di EGJOO, in quanto l’infusione endovenosa di oppioidi a dosi farmacologiche ha dimostrato di portare ad una diminuzione del rilassamento LES con aumento delle ampiezze delle onde peristaltiche. La dismotilità esofagea indotta dagli oppioidi può avere varie manifestazioni, ma è più spesso manometricamente coerente con l’EGJOO o l’acalasia di tipo 3.

1. Contrattilità assente

La diagnosi di contrattilità assente è fatta sulla HRM sulla base del normale rilassamento dell’EGJ e della peristalsi fallita al 100%. Nei casi di contrattilità assente con IRP borderline alta, dovrebbe essere considerata anche la possibilità di acalasia di tipo 1. La patogenesi della contrattilità assente rimane poco chiara, tranne nel contesto dei disturbi del tessuto connettivo, e in particolare della sclerodermia. Nella sclerodermia, una neuropatia, mediata da anomalie nei vasa nervorum, è il primo stadio dello sviluppo della malattia esofagea, seguita da una miopatia, attraverso l’ischemia, la degenerazione focale e l’atrofia degli strati muscolari, e infine la fibrosi esofagea. La perdita della riserva peristaltica, dimostrata dalla mancanza di aumento e contrazione dopo un test di deglutizione rapida multipla (MRS), è l’anomalia più comune osservata nei pazienti con sclerodermia. La MRS durante la manometria esofagea è comunemente impiegata per valutare (a) l’effetto inibitorio sul corpo esofageo di frequenti deglutizioni multiple e (b) la generazione di un’onda peristaltica che è più vigorosa della media delle 10 deglutizioni umide effettuate durante la valutazione della classificazione di Chicago (MRS DCI/Media DCI > 1). Quest’ultima risposta è considerata un’indicazione di un’adeguata riserva peristaltica della muscolatura liscia, ma dimostra anche che le vie neuronali efferenti e afferenti sono attive. Altre manovre provocatorie, come il rapid drink challenge, le deglutizioni solide, o la valutazione post-prandiale, sono utilizzate per caratterizzare ulteriormente i casi di disfagia e le sindromi post-prandiali in cui la clearance del bolo e la riproduzione dei sintomi sono di interesse.

1. Spasmo esofageo distale

La CC v3.0 definisce il DES come la presenza di due o più contrazioni premature, definite come una latenza distale (DL) di < 4,5 s. C’è un argomento che un sottogruppo di pazienti con una DL normale potrebbe ancora avere DES sulla base di contrazioni rapide come definito dalla velocità del fronte contrattile, anche se quest’ultimo parametro manometrico è stato de-enfatizzato nella più recente iterazione della classificazione di Chicago. Nei pazienti con DES, tende ad esserci l’evidenza di un’inibizione deglutitiva compromessa nel corpo esofageo durante la risonanza magnetica.

C’è un gradiente neurale con una proporzione crescente di neuroni gangliari inibitori che progredisce distalmente, in modo da creare un’inibizione deglutitiva progressivamente prolungata dall’estremità prossimale a quella distale dell’esofago; questa inibizione prolungata è espressa sui tracciati HRM come DL. La deplezione sperimentale di NO induce contrazioni simultanee in volontari sani, mentre la somministrazione di donatori di NO aumenta la DL. L’aumento dello spessore della muscolatura liscia esofagea notato nel DES può essere un evento primario nella patogenesi di questa entità o un risultato secondario della mancanza di innervazione inibitoria. Le biopsie ottenute durante il POEM per il trattamento del DES hanno mostrato atrofia e fibrosi dello strato della muscolatura propria, nonché una diminuzione del numero di ICC.

1. Esofago ipercontrattile (Jackhammer)

La definizione di esofago ipercontrattile o esofago Jackhammer è la presenza di almeno il 20% di contrazioni ad alta ampiezza, con un integrale contrattile distale (DCI) di ≥ 8000 mmHg s cm; secondo il CC v3.0, questa ipercontrattilità può coinvolgere o essere localizzata principalmente al LES . Si ipotizza che la fisiopatologia dell’esofago ipercontrattile sia legata a un eccesso di spinta colinergica e all’asincronia temporale delle contrazioni muscolari circolari e longitudinali. L’ipercontrattilità può anche essere associata all’ostruzione del deflusso dell’EGJ e all’aumento dello spessore del muscolo. In alcuni pazienti con esofago ipercontrattile, il test MRS dimostrerà un’inibizione deglutitiva anormale; in altri, il test provocatorio con il rapid drink challenge (RDC) dimostrerà un rilassamento LES incompleto.

1. Motilità esofagea inefficace e ipomotilità

La motilità esofagea inefficace (IEM) è un disturbo minore della motilità in CC v3.0 e può presentarsi in individui sani e asintomatici (17%). Sulla base di HRM, IEM è definito come assente (DCI: integrale contrattile distale < 100 mmHg s cm) o mancata peristalsi (DCI 100-450 mmHg s cm) su ≥ 50% delle deglutizioni umide. La fisiopatologia della IEM è multifattoriale, e tutti i fattori che influenzano la peristalsi, il transito del bolo e la clearance possono essere coinvolti. In termini fisiologici, la IEM è il risultato finale di difetti in (a) lo stiramento iniziale del muscolo esofageo che innesca una via meccanosensibile per l’inizio della peristalsi, (b) la contrattilità esofagea intrinseca, o (c) la resistenza “afterload” che la contrazione dovrebbe superare.

La peristalsi fallita ha un chiaro valore predittivo nel carico di reflusso ed è associata a un’alterata clearance del bolo e a una disfagia sintomatica, anche se la correlazione tra IEM e sintomi non è perfetta, indicando che i sintomi non sono specifici per IEM. L’IEM è comune nella malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), e la sua prevalenza aumenta con la gravità dell’esofagite (25% nell’esofagite lieve e quasi 50% nell’esofagite grave). La mancanza di aumento della contrazione del corpo esofageo durante la MRS è attualmente utilizzato per identificare i pazienti con scarsa riserva peristaltica che sono quindi a rischio di sviluppare disfagia post-operatoria dopo la chirurgia anti-reflusso. È interessante notare che la IEM può persistere dopo la chirurgia antireflusso, risolversi o apparire come un “nuovo” reperto.

1. Esofagite eosinofila

Nell’esofagite eosonifilica (EoE), c’è una dissociazione nella contrazione del muscolo longitudinale e circolare durante la peristalsi primaria dimostrata da misure ecografiche e manometriche simultanee. Si ipotizza che l’infiltrazione eosinofila degli strati muscolari o il verificarsi di rimodellamento dei tessuti e la fibrosi siano responsabili della dismotilità esofagea osservata. L’anomalia più comune osservata sulla HRM nei casi di EoE è la pressurizzazione panesofagea. Con particolare attenzione ai pazienti pediatrici con EoE, la manometria esofagea prolungata mostra un maggior numero di contrazioni isolate e di alta ampiezza insieme a una motilità esofagea inefficace durante il digiuno e i pasti.