“Abbiamo scoperto che una dose molto più bassa del farmaco rispetto a quella utilizzata negli studi oncologici è ben tollerata e che ci sono alcune indicazioni iniziali, anche se non confermate, che il farmaco ha avuto un effetto benefico sui sintomi della sindrome di Proteus”, ha detto Leslie Biesecker, M.D., capo del NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch e autore corrispondente dello studio. Il dottor Biesecker e i suoi colleghi hanno scoperto la variante del gene responsabile della sindrome di Proteus nel 2011. “I risultati sono stati così incoraggianti che abbiamo concluso lo studio in anticipo, in modo da poter iniziare il prossimo per determinare il potenziale di miransertib per il trattamento di questo disturbo devastante e altamente letale.”
La sindrome di Proteus è causata da una variazione spontanea (non ereditata) nel gene AKT1 che altera la capacità delle cellule interessate di regolare la propria crescita e morte. Il mosaicismo, solo in alcune parti del corpo del paziente, può causare che queste parti del corpo, tra cui la pelle, le ossa, i tessuti grassi e i vasi sanguigni, crescano a dimensioni anormali e persino enormi. La crescita irregolare peggiora con l’età e aumenta la suscettibilità dei pazienti ai tumori. Alcuni sintomi possono essere gestiti con la chirurgia, ma non ci sono trattamenti efficaci per questo disturbo. Quando raggiungono i 23 anni, il 25% delle persone con la sindrome di Proteus muoiono. Alcuni ricercatori credono che Joseph Merrick, conosciuto come l’Uomo Elefante, possa aver sofferto della sindrome di Proteus. Colpisce meno di 500 individui nel mondo.
Il team ha deciso di testare miransertib perché il farmaco è stato originariamente sviluppato per trattare i tumori che sono stati attivati da una variante del gene AKT1, lo stesso percorso genico colpito nella sindrome di Proteus. L’obiettivo del nuovo studio nell’uso del farmaco era molto diverso dal suo uso nella terapia del cancro. Nel cancro, l’obiettivo è quello di eliminare tutte le cellule cancerose dal paziente. Nei pazienti con sindrome di Proteus, le cellule mutate possono essere così numerose che l’eliminazione delle cellule mutanti porterebbe alla morte della maggior parte o di tutte le cellule degli organi e dei tessuti interessati.
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Studio farmacodinamico di Miransertib in individui con sindrome di Proteus
Quindi, i ricercatori hanno dovuto percorrere una linea sottile: ridurre l’attivazione della variante del gene AKT1 preservando sia le cellule colpite che la capacità delle cellule mutanti e normali di fare il lavoro che sono destinate a fare attraverso il percorso AKT. Lo studio è stato più impegnativo perché la sindrome di Proteus inizia nei bambini tra i 18 e i 36 mesi, con la crescita eccessiva dei tessuti che si verifica tra allora e la fine dell’adolescenza. Il trattamento ideale dovrebbe iniziare quando i pazienti sono molto giovani e mantenuto fino all’età adulta, se non di più. I farmaci antitumorali sono tipicamente valutati per studi sul cancro a breve termine negli adulti piuttosto che per un uso a lungo termine e ben tollerato nei pazienti pediatrici. Questo studio ha iniziato a lavorare verso quel trattamento ideale utilizzando il farmaco in bambini più grandi per un anno. Gli studi futuri dovranno testarlo in bambini ancora più piccoli per più anni.
Sei pazienti – tre adulti e tre bambini – si sono arruolati nello studio. Gli adulti sono stati arruolati per primi per la sicurezza, dato che il miransertib non era mai stato usato prima nei bambini. I partecipanti hanno ricevuto 5 mg del farmaco una volta al giorno per un anno. Nel complesso, gli effetti collaterali del regime sono stati ben tollerati.
Una delle caratteristiche della sindrome di Proteus che i ricercatori hanno esaminato era il nevo connettivale cerebriforme (CCTN), che è una massiccia e deturpante crescita della pelle, tipicamente sulle piante dei piedi. Queste lesioni possono causare dolore ai pazienti e rendere difficile camminare e trovare scarpe che vadano bene. Possono anche aumentare la suscettibilità dei pazienti alle infezioni.
“La cosa più sorprendente dei risultati riferiti dai pazienti è stata che due dei CCTN dei pazienti non solo hanno smesso di crescere, ma sembravano ridursi”, ha detto il dottor Biesecker. “Siamo entusiasti della prossima fase di questa ricerca, che includerà un gruppo più grande di 15-20 pazienti. Il nostro obiettivo è cercare di confermare la scoperta del miglioramento della CCTN ed esplorare diversi altri potenziali benefici del trattamento. Ho lavorato su questo per più di 20 anni, quindi è gratificante raggiungere il punto in cui possiamo aiutare i pazienti che ci hanno aiutato così tanto.”
Anche la comunità dei pazienti è grata. “Gli studi di ricerca sul miransertib stanno dando alle nostre famiglie la speranza che alcune delle complicazioni affrontate dalle persone con la sindrome di Proteus potrebbero essere un ricordo del passato”, ha detto Kim Hoag-Green, direttore esecutivo della Proteus Syndrome Foundation. “Siamo oltremodo grati al dottor Biesecker e al suo team per la dedizione nel trovare la causa della sindrome di Proteus e, ora, per la sua determinazione nel trovare trattamenti per le devastanti complicazioni che accompagnano la malattia”.