Il tumore sulla tonsilla di quest’uomo era grande come un uovo; spuntava dal suo collo e oscurava così tanto la sua gola che poteva a malapena deglutire. Emaciato e debole, nessuno aveva molte speranze che potesse sopravvivere. Iniettargli deliberatamente dei batteri che avrebbero causato la formazione di vesciche sulla sua pelle e l’innalzamento della sua temperatura avrebbe potuto sembrare una forma crudele di tortura. Ma William Coley, il chirurgo che brandiva la siringa, sperava che si sarebbe rivelata la sua salvezza. Infatti, nei mesi successivi all’iniezione del maggio 1891, il tumore del paziente cominciò a decomporsi, ed entro ottobre era scomparso.1 L’uomo visse altri otto anni prima che il cancro ricominciasse e alla fine lo uccidesse.

Questa fu una delle prime prove che stimolare il sistema immunitario – in questo caso innescando un’infezione – potrebbe far regredire i tumori. Negli anni seguenti, Coley perfezionò la sua tecnica e affermò di curare molti altri pazienti, anche se altri faticarono a replicare i suoi risultati e dopo la sua morte nel 1936, le tossine di Coley furono gradualmente dimenticate. Oggi, però, l’idea di sfruttare il sistema immunitario per combattere il cancro è di nuovo all’ordine del giorno. Una serie di esperimenti di successo che coinvolgono farmaci basati sul sistema immunitario chiamati bloccanti o inibitori di checkpoint – per non parlare della guarigione dell’ex presidente degli Stati Uniti Jimmy Carter dal melanoma – ha visto gli investimenti delle aziende farmaceutiche in questo campo salire alle stelle. L’immunoterapia è anche al centro dell’iniziativa “Cancer MoonShot” lanciata di recente negli Stati Uniti, il cui obiettivo è trovare una cura per il cancro basata sul vaccino entro il 2020.

Un nemico che cambia forma

Questo entusiasmo è giustificato? La storia ci dice che il cancro è un nemico che cambia forma, e le terapie molecolari – precedentemente pubblicizzate come una pallottola d’argento per il cancro – hanno avuto meno successo di quanto molti avevano inizialmente sperato. Eppure ci sono diverse ragioni per pensare che le terapie basate sul sistema immunitario potrebbero fare meglio. La prima è la memoria immunologica, che significa che una volta che le cellule del sistema immunitario sono impegnate a combattere un tumore, dovrebbero continuare a farlo – anche se il cancro scompare e poi ritorna in un secondo momento. Il sistema immunitario è anche capace di adattarsi ai cambiamenti dei suoi nemici attraverso fenomeni come la diffusione dell’epitopo, in cui le cellule immunitarie si diversificano per attaccare più bersagli, oltre a quello con cui hanno iniziato. “Questo significa che anche se le cellule tumorali si evolvono ed emergono sottocloni, è possibile che la risposta immunitaria continui a riconoscerle”, dice Peter Johnson, professore di oncologia medica all’Università di Southampton e capo clinico per il Cancer Research UK. “L’emergere della resistenza è un problema per le terapie molecolari.”

L’interesse moderno nello sfruttare il sistema immunitario si è sviluppato a partire dagli anni ’80, quando gli esperimenti sui topi hanno rivelato che era possibile immunizzarli contro lo sviluppo di un particolare tipo di tumore, se le cellule tumorali venivano prima mutagenizzate esponendole a radiazioni o sostanze chimiche.2 Prima di questo, molti scienziati avevano supposto che le cellule tumorali fossero troppo simili alle nostre cellule perché il sistema immunitario potesse riconoscerle. Uno dei problemi principali sembra essere la trasformazione di questo riconoscimento iniziale delle cellule tumorali in un attacco immunitario completo su di esse.

L’ascesa degli anticorpi monoclonali

Un importante punto di svolta è stato lo sviluppo degli anticorpi monoclonali, che possono essere creati contro una proteina di interesse e poi prodotti in grandi quantità. Uno dei primi anticorpi monoclonali a diventare disponibile fu il rituximab, che si lega a una molecola chiamata CD20 sulla superficie delle cellule immunitarie chiamate cellule B e le distrugge. Poiché le cellule B disfunzionali sono la causa di molti linfomi e leucemie, è un modo eccellente di eliminarle dal corpo. “Dal momento in cui il rituximab è stato introdotto come trattamento diffuso per il linfoma, abbiamo visto un calo dei tassi di mortalità”, dice Johnson. Altri anticorpi monoclonali per trattare una varietà di tumori seguirono presto, tra cui trastuzumab (Herceptin) e bevacizumab (Avastin). Tuttavia, il vero grande cambiamento nel campo – e quello che attualmente genera tutto l’entusiasmo – è stato l’uso di anticorpi per colpire, non le cellule tumorali stesse, ma i processi di controllo del sistema immunitario.

Togliere i freni

A causa del suo potere distruttivo, il sistema immunitario ha sviluppato un intero repertorio di processi di regolazione per garantire che tutta la sua potenza sia scatenata solo nelle circostanze appropriate. “È un po’ come guidare una macchina con un piede sull’acceleratore e uno sul freno allo stesso tempo; ci sono tutti questi controlli ed equilibri, che significano che la risposta immunitaria può aumentare o diminuire in modo controllato”, dice il dottor John Maher, Clinical Senior Lecturer in Immunologia al King’s College di Londra.

Molte di queste interazioni prendono la forma di strette di mano molecolari tra proteine sulla superficie di diverse cellule immunitarie – o anche sul tumore stesso. Per esempio, le cellule T possiedono una proteina chiamata PD-1 sulla loro superficie, che interagisce con un’altra proteina che alcune cellule tumorali producono in abbondanza, chiamata PD-L1. Quando si verifica questa stretta di mano, viene applicato un freno alle cellule T, incoraggiandole a non sparare, piuttosto che attaccare il tumore.

Pembrolizumab – il farmaco a cui Jimmy Carter attribuisce la sua guarigione dal melanoma – è definito un bloccante di checkpoint. Si lega a PD-1 e lo blocca, togliendo di fatto i freni alle cellule T e permettendo loro di montare un’efficace risposta anti-cancro.

Sono solo un po’ indietro rispetto ai checkpoint blocker in termini di sviluppo gli anticorpi progettati per attivare risposte immunitarie specifiche, come quelli che prendono di mira CD40 sulle cellule presentanti l’antigene (APC). Le APC sono responsabili di mostrare alle cellule T le particolari proteine (chiamate antigeni) contro cui dovrebbero reagire, dando così il via alle risposte immunitarie; gli anticorpi che si legano a CD40 sembrano attivare le APC.

Tuttavia, tali terapie basate sugli anticorpi non sono una panacea. Prendiamo i bloccanti del checkpoint: sembrano essere più efficaci nei tumori che hanno un alto carico mutazionale (cioè molti cambiamenti al DNA) – cose come il cancro alla pelle o ai polmoni che spesso sorgono in seguito a danni da luce UV o agenti cancerogeni – ma anche allora, solo circa il 20-30% delle persone risponde a loro. “La triste realtà è che i bloccanti del checkpoint non funzionano per la maggior parte dei pazienti, e quindi c’è ancora un enorme bisogno insoddisfatto di approcci aggiuntivi”, dice Maher.

Una risposta combinata

Uno di questi approcci coinvolge una riprogettazione fondamentale delle cellule T. Una volta messe in moto, le cellule T sono killer del cancro molto efficaci, ma i tumori hanno sviluppato molti modi per nascondersi da loro. Gli anticorpi, d’altra parte, sono estremamente bravi a localizzare i tumori, ma non così bravi a distruggerli. Le cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR) sono ibridi dei due: Cellule T che i ricercatori hanno estratto dal sangue di un paziente e rilasciato con le istruzioni genetiche per produrre anticorpi contro il cancro, oltre al loro recettore abituale delle cellule T. Alcuni di loro contengono anche elementi di segnalazione aggiuntivi, che amplificano la risposta della cellula T una volta che si lega al suo bersaglio. Queste cellule T CAR vengono poi iniettate di nuovo nel paziente e lasciate a fare il loro lavoro.

Scegliere il giusto bersaglio molecolare è cruciale: se lo sbagli, le cellule T inizieranno ad attaccare i tessuti sani. Ma trovare obiettivi che sono espressi solo sulle cellule tumorali è difficile, perché le cellule tumorali derivano dal nostro stesso tessuto. La più grande storia di successo fino ad oggi coinvolge cellule T CAR ingegnerizzate per riconoscere una molecola chiamata CD19, che è espressa sia sulle cellule B maligne che su quelle sane. Uno studio pilota su tre pazienti con leucemia linfoblastica cronica avanzata a cui sono state iniettate queste cellule ha dimostrato che esse possono effettivamente cacciare e distruggere i loro bersagli – e generare una popolazione di cellule di memoria che potrebbero potenzialmente distruggere le cellule cancerose se ritornassero.3 Tuttavia, c’è un problema: esse distruggono anche le cellule B sane. Questo non è un problema, perché possiamo replicare la loro funzione principale dando ai pazienti una terapia anticorpale sostitutiva; tuttavia, questo non sarebbe così facile con i tumori che colpiscono altri tessuti, come il fegato o il cervello.

Limitazioni del target

“Il Santo Graal per le cellule T CAR è l’identificazione delle molecole bersaglio che sono espresse su una percentuale considerevole di tumori o leucemie, e non possono essere rilevate sulla superficie delle cellule sane”, dice Maher. “Ma questa è una lista molto, molto breve”. Un altro potenziale ostacolo affrontato dai ricercatori che sviluppano cellule CAR T è la possibilità che le cellule tumorali mutino, in modo da non esprimere più il bersaglio della cellula T. Nel tentativo di combattere questo, il gruppo di Maher sta sviluppando cellule T che riconosceranno un intero gruppo di proteine chiamate famiglia ErbB, che è implicata in una serie di tumori diversi. “Si tratta di un insieme di otto diversi obiettivi, il che rende difficile per il tumore eliminarne solo uno”, dice Maher. Le proteine ErbB sono prodotte anche dalle cellule sane, ma Maher sta aggirando questo problema iniettando le cellule T direttamente nel tumore piuttosto che nel sangue. Il suo team sta attualmente conducendo uno studio di sicurezza in pazienti malati terminali con cancro alla testa e al collo. Non c’è dubbio che le cellule CAR T sono un mezzo straordinariamente intelligente per manipolare il sistema immunitario, ma se diventeranno mai una terapia oncologica tradizionale è meno certo. “Stiamo vedendo un’enorme efficacia nella leucemia linfoblastica acuta, che ha causato un grande entusiasmo”, dice Maher. “Tuttavia, questo è un trattamento molto tossico”.

Misure preventive

Engineering delle cellule immunitarie dei singoli pazienti è anche estremamente laborioso, e quindi costoso. Molto meglio sarebbe trovare un modo per prevenire lo sviluppo dei tumori in primo luogo. Per prima cosa, è più facile montare una risposta immunitaria contro un tumore quando è nella sua infanzia, prima che sia cresciuto un tessuto di supporto chiamato stroma, che lo protegge in gran parte dal sistema immunitario. “I tumori solidi alzano un enorme muro intorno a se stessi mentre crescono”, dice Maher.

Un tale vaccino preventivo contro il cancro esiste già. Il vaccino HPV mira alle proteine prodotte dal virus del papilloma umano – la causa principale del cancro alla cervice in tutto il mondo. Altri virus tra cui l’Epstein-Barr e l’epatite B sono anche associati a certi tipi di cancro, ma la maggior parte si sviluppa come risultato di mutazioni genetiche, il che rende un po’ più difficile trovare un bersaglio per il vaccino. “La difficoltà è che se non c’è un virus, non c’è niente di estraneo che il sistema immunitario possa riconoscere”, dice il professor Roy Bicknell, capo del Cancer Research UK Angiogenesis Group all’Università di Birmingham.

La storia ci dice che il cancro è un nemico che cambia forma, e le terapie molecolari hanno avuto meno successo di quanto molti avevano inizialmente sperato

Un approccio potrebbe essere quello di scegliere le proteine mutate che guidano la crescita delle cellule tumorali, come la proteina KRAS, che è implicata nel 95% dei tumori del pancreas. Ma tali proteine si trovano spesso nel citoplasma delle cellule, piuttosto che sulla loro superficie. Le cellule immunitarie possono ancora montare una risposta a loro, ma sarà contro piccoli frammenti della proteina, piuttosto che l’intera cosa. Questo significa prendere di mira le cellule T, piuttosto che le cellule B che producono anticorpi, come fanno i vaccini convenzionali. “Le cellule T possono vedere piccoli cambiamenti proteici all’interno della cellula; gli anticorpi vedono solo una proteina intera”, spiega la professoressa Elizabeth Jaffee, vice direttore del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center alla Johns Hopkins University di Baltimora, USA.

La professoressa sta sviluppando un vaccino preventivo contro il cancro basato su Listeria, un batterio che cresce e si replica all’interno delle cellule umane, usandolo per consegnare proteine come KRAS mutato alle cellule presentanti gli anticorpi che mostrano frammenti di proteine alle cellule T. Questo tipo di approccio potrebbe funzionare per i tumori che sono fortemente associati con una mutazione specifica, come il cancro al pancreas. Ma per molti tumori è molto più difficile indovinare quale potrebbe essere la mutazione, quindi è improbabile che il risultato sia un vaccino universale contro il cancro.

Attaccare il sistema di supporto

Ma questo potrebbe ancora essere possibile. Piuttosto che valutare quali mutazioni potrebbero un giorno sorgere nel corpo e vaccinarsi contro di esse, Roy Bicknell sta invece concentrando i suoi sforzi su qualcosa di cui tutti i tumori solidi hanno bisogno per crescere: un apporto di sangue. “Sappiamo che i vasi sanguigni nei tumori sono strutturalmente e geneticamente molto diversi da quelli dei tessuti sani”, dice. Per esempio, ha identificato quattro proteine che sono altamente espresse nei vasi sanguigni dei tumori solidi. Le stesse proteine sono prodotte anche dagli embrioni umani quando stanno creando un sistema vascolare, ma non sembrano essere prodotte dagli adulti sani. “Questo significa potenzialmente che possiamo attaccarli”, dice Bicknell.

Il suo team ha sviluppato cellule T CAR contro una di queste proteine, chiamata CLEC14a. Ma sta anche lavorando su un vaccino preventivo che potrebbe distruggere tutti i vasi sanguigni che un tumore nascente inizia a crescere, fermandolo quindi sulle sue tracce. Finora hanno dimostrato che questo è possibile nei topi.4 “Abbiamo dimostrato che se si vaccinano i topi contro i vasi tumorali, allora si ottiene un forte effetto antitumorale”, dice Bicknell.

La vera sfida con questo, e altri vaccini preventivi contro il cancro, sarà dimostrare che funzionano negli esseri umani. La maggior parte dei tumori impiega decenni per svilupparsi; se si vaccinassero i soggetti ora, bisognerebbe aspettare un tempo molto lungo per scoprire se il vaccino ha effettivamente prevenuto qualche tumore.

Sfida lunare

Definire l’obiettivo di curare il cancro con il sistema immunitario come un ‘colpo di luna’ è un eufemismo. Le sfide sono molteplici, e se mai ci riusciremo sarà probabilmente il risultato di una combinazione di approcci – non tutti immunologici – piuttosto che uno solo. Ma William Coley aveva ragione su una cosa: dato lo stimolo corretto, i nostri corpi hanno la capacità di respingere il cancro. Dobbiamo solo imparare l’intricata sequenza di pulsanti che devono essere premuti.

Questo articolo è stato scritto da Linda Geddes come parte della relazione di BSI “60 anni di immunologia: passato, presente e futuro”. Questo articolo è rilasciato con licenza Creative Commons Attribuzione-Non derivata (CC BY-ND 4.0). Potrebbe essere necessario richiedere ulteriori permessi ai proprietari delle licenze per le immagini.