CLINICAL PHARMACOLOGY
General
Propranololo è un nonselettivo, beta-adrenergico recettore-bloccante agente che non possiede altre attività del sistema autonomo. Esso compete specificamente con agenti stimolanti i recettori beta-adrenergici per i siti recettoriali disponibili. Quando l’accesso ai siti beta-recettore è bloccato da propranololo, le rispostechronotropic, inotropic e vasodilatatori alla stimolazione beta-adrenergica sono diminuiti proporzionalmente. A dosaggi maggiori di quanto richiesto per il blocco beta, propranololo esercita anche aquinidine-come o anestetico-come azione di membrana, che colpisce il potenziale d’azione cardiaco. Thesignificance dell’azione di membrana nel trattamento di aritmie è uncertain.
Inderal LA non deve essere considerato un semplice mg-per-mg sostituto per propranololo convenzionale andthe livelli ematici raggiunti non corrispondono (sono inferiori a) quelli di due a quattro volte il dosaggio quotidiano con thesame dose (vedi DOSAGE AND ADMINISTRATION). Quando si passa a Inderal LA dal propranololo convenzionale, una possibile necessità di retitrazione verso l’alto dovrebbe essere considerata, soprattutto tomaintain efficacia alla fine dell’intervallo di dosaggio. Nella maggior parte delle impostazioni cliniche, tuttavia, come l’ipertensione o l’angina dove c’è poca correlazione tra i livelli plasmatici e l’effetto clinico, Inderal LA è stato terapeuticamente equivalente alla stessa dose di mg di Inderal convenzionale come valutato dagli effetti di 24 ore sulla pressione sanguigna e sulle risposte di esercizio di 24 ore di frequenza cardiaca, pressione sistolica, e prodotto di pressione del tasso.
Meccanismo di azione
Il meccanismo dell’effetto antipertensivo del propranololo non è stato stabilito. Tra i fattori che possono essere coinvolti nel contribuire all’azione antipertensiva includono: (1) diminuzione della produzione cardiaca, (2) inibizione del rilascio di renina da parte dei reni, e (3) diminuzione del flusso nervoso simpatico tonico dai centri vasomotori nel cervello. Anche se la resistenza periferica totale può aumentare inizialmente, si riaggiusta a o sotto il livello di pretrattamento con l’uso cronico di propranololo. Gli effetti del volume di plasma propranololon sembrano essere minori e un po’ variabile.
Nell’angina pectoris, propranololo riduce generalmente il fabbisogno di ossigeno del cuore a qualsiasi livello di sforzo dato bloccando gli aumenti indotti dalla catecolamina nella frequenza cardiaca, pressione sanguigna sistolica, e la velocità e l’estensione della contrazione miocardica. Propranololo può aumentare i requisiti di ossigeno byincreasing ventricolare sinistro lunghezza delle fibre, la pressione diastolica fine, e il periodo di eiezione sistolica. L’effetto netphysiologic del blocco beta-adrenergico è di solito vantaggioso e si manifesta durante l’esercizio da ritardata insorgenza del dolore e aumentato lavoro capacity.
Propranololo esercita i suoi effetti antiaritmici in concentrazioni associate con beta-adrenergicblockade, e questo sembra essere il suo principale meccanismo antiaritmico di azione. In dosaggi maggiori thanrequired per il blocco beta, propranololo esercita anche una chinidina-come o anestetico-come membrana actionwhich colpisce il potenziale d’azione cardiaco. Il significato dell’azione di membrana nel trattamento di aritmie è uncertain.
Il meccanismo dell’effetto anti-migraine di propranololo non è stato stabilito. Beta-adrenergicreceptors sono stati dimostrati nei vasi piali del cervello.
Pharmacolinetics And Drug Metabolism
Absorption
Propranololo è altamente lipofilo e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. Tuttavia, itundergoes alto metabolismo di primo passaggio dal fegato e in media, solo circa il 25% di propranololreaches la circolazione sistemica. Inderal LA capsule (60, 80, 120 e 160 mg) rilasciano propranololHCl ad un tasso controllato e prevedibile. I livelli ematici di picco dopo la somministrazione di Inderal LA si verificano circa 6 ore.
L’effetto del cibo sulla biodisponibilità di Inderal LA non è stato studiato.
Distribuzione
Circa il 90% del propranololo circolante è legato alle proteine del plasma (albumina e alfa-1-acido glicoproteina). Il legame è enantiomero-selettivo. L’enantiomero S(-)- è legato preferenzialmente all’alfa-1-glicoproteina e l’enantiomero R(+)- è legato preferenzialmente all’albumina. Il volume ofdistribution di propranololo è circa 4 liters/kg.
Propranololo attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta, ed è distribuito nel latte materno.
Metabolismo ed eliminazione
Propranololo è ampiamente metabolizzato con la maggior parte dei metaboliti che appaiono nelle urine. Il propranololo è metabolizzato attraverso tre vie primarie: idrossilazione aromatica (principalmente 4-idrossilazione), Ndealkylationfollowed da ulteriore ossidazione della catena laterale e glucuronidazione diretta. È stato stimato che i contributi percentuali di queste vie al metabolismo totale sono 42%, 41% e 17%, rispettivamente, ma con una notevole variabilità tra gli individui. I quattro principali metaboliti sono il glucuronide di propranololo, l’acido naftilattico e l’acido glucuronico, e i coniugati solfato di 4-idrossi propranololo.
Studi in vitro hanno indicato che l’idrossilazione aromatica del propranololo è catalizzata principalmente dal CYP2D6 polimorfo. L’ossidazione della catena laterale è mediata principalmente dal CYP1A2 e in qualche misura dal CYP2D6. Il 4-idrossi propranololo è un debole inibitore del CYP2D6.
Propranololo è anche un substrato del CYP2C19 e un substrato per il trasportatore di efflusso intestinale, pglycoprotein (p-gp). Gli studi suggeriscono tuttavia che la p-gp non è dose-limitante per l’assorbimento intestinale del propranololo nell’usuale intervallo di dosi terapeutiche.
In soggetti sani, non è stata osservata alcuna differenza tra i metabolizzatori estesi (EM) e i metabolizzatori poveri (PM) del CYP2D6 rispetto alla clearance orale o all’emivita di eliminazione. La clearance parziale del 4-idrossi-propranololo era significativamente più alta e l’acido naftilattico era significativamente più basso negli EMsthan PMs.
Quando misurate allo stato stazionario su un periodo di 24 ore le aree sotto la curva di concentrazione plasmatica del propranololo (AUCs) per le capsule Inderal LA sono approssimativamente dal 60% al 65% delle AUCs per una dose giornaliera divisa comparabile delle compresse Inderal. Le AUC inferiori per le capsule Inderal LA sono dovute ad un maggiore metabolismo epatico del propranololo, derivante dal più lento tasso di assorbimento del propranololo. In un periodo di ventiquattro (24) ore, i livelli ematici sono abbastanza costanti per circa dodici (12) ore, poi diminuiscono esponenzialmente. L’emivita plasmatica apparente è di circa 10 ore.
Enantiomeri
Il propranololo è una miscela racemica di due enantiomeri, R(+) e S(-). L’enantiomero S(-)- è circa 100 volte più potente dell’enantiomero R(+)- nel bloccare i recettori beta-adrenergici. Innormal soggetti che ricevono dosi orali di propranololo racemico, S (-) – concentrazioni di enantiomero exceededthose del R (+) – enantiomero da 40-90% come risultato del metabolismo epatico stereoselettivo. La clearance del S(-)-propranololo farmacologicamente attivo è inferiore al R(+)-propranololo dopo dosi endovenose e orali.
Popolazione speciale
Geriatrica
La farmacocinetica di Inderal LA non è stata studiata in pazienti di oltre 65 anni di età.
In uno studio su 12 anziani (62-79 anni) e 12 giovani (25-33 anni) soggetti sani, la clearance dell’enantiomero S del propranololo era diminuita negli anziani. Inoltre, l’emivita di entrambi i RandS-propranololo era prolungata negli anziani rispetto ai giovani (11 ore contro 5 ore).
La clearance del propranololo è ridotta con l’invecchiamento a causa del declino della capacità di ossidazione (ossidazione dell’anello e della catena laterale). La capacità di coniugazione rimane invariata. In uno studio su 32 pazienti di età compresa tra 30 e 84 anni a cui è stata somministrata una singola dose di 20 mg di propranololo, è stata trovata una correlazione inversa tra l’età e le clearance metaboliche parziali al 4-idrossipropranololo (ossidazione dell’anello 40HP) e all’acido naftossilattico (ossidazione della catena laterale NLA). Nessuna correlazione è stata trovata tra l’età e la clearance metabolica parziale al propranololo glucuronide (coniugazione PPLG).
Gender
In uno studio di 9 donne sane e 12 uomini sani, né la somministrazione di testosterone né il corso regolare del ciclo mestruale hanno influenzato il legame plasmatico degli enantiomeri di propranololo. Incontrast, c’era una diminuzione significativa, anche se non enantioselettivo del legame di propranololafter trattamento con etinil estradiolo. Questi risultati non sono coerenti con un altro studio, in cui la somministrazione di testosterone cypionate ha confermato il ruolo stimolatorio di questo ormone sul propranolometabolismo e ha concluso che la clearance del propranololo negli uomini dipende dalle concentrazioni circolanti di testosterone. Nelle donne, nessuna delle clearance metaboliche del propranololo ha mostrato un’associazione significativa con l’estradiolo o il testosterone.
Razza
Uno studio condotto su 12 soggetti maschi caucasici e 13 afro-americani che assumevano propranololo, ha mostrato che allo stato stazionario, la clearance del R(+)- e S(-)-propranololo era circa il 76% e il 53% più alta negli afro-americani che nei caucasici, rispettivamente.
I soggetti cinesi avevano una proporzione maggiore (dal 18% al 45% più alta) di propranololo non legato nel plasma rispetto ai caucasici, che era associato ad una concentrazione plasmatica più bassa di alfa-1-acido glicoproteina.
Insufficienza renale
La farmacocinetica di Inderal LA non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale.
In uno studio condotto su 5 pazienti con insufficienza renale cronica, 6 pazienti in dialisi regolare e 5 soggetti sani, che hanno ricevuto una singola dose orale di 40 mg di propranololo, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) del propranololo nel gruppo con insufficienza renale cronica erano da 2 a 3 volte superiori (161±41 ng/mL) a quelle osservate nei pazienti in dialisi (47±9 ng/mL) e nei soggetti sani (26±1 ng/mL).La clearance plasmatica del propranololo era anche ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica.
Gli studi hanno riportato un tasso di assorbimento ritardato e una ridotta emivita del propranololo nei pazienti con insufficienza renale di varia gravità. Nonostante questa emivita plasmatica più breve, i livelli plasmatici di picco del propranololo erano 3-4 volte più alti e i livelli plasmatici totali dei metaboliti erano fino a 3 volte più alti in questi pazienti che nei soggetti con funzione renale normale.
L’insufficienza renale cronica è stata associata a una diminuzione del metabolismo del farmaco attraverso una riduzione della regolazione dell’attività del citocromo P450 epatico che risulta in una clearance di “primo passaggio” inferiore.Il propranololo non è significativamente dializzabile.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di Inderal LA non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica. In uno studio condotto su 6 pazienti con cirrosi e 7 soggetti sani che ricevevano 160 mg di una preparazione a lunga durata d’azione di propranololo una volta al giorno per 7 giorni, la concentrazione di propranololo allo stato stazionario nei pazienti con cirrosi era aumentata di 2,5 volte rispetto ai controlli. Nei pazienti con cirrosi, l’emivita ottenuta dopo una singola dose endovenosa di 10 mg di propranololo è aumentata a 7,2 ore rispetto a 2,9 ore nel controllo (vedi PRECAUZIONI).
Interazioni farmacologiche
Tutti gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti con propranololo. Non ci sono dati sulle interazioni farmacologiche con Inderal LA capsule.
Interazioni con substrati, inibitori o induttori di enzimi del citocromo P-450
Perché il metabolismo del propranololo coinvolge vie multiple nel sistema del citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la co-somministrazione con farmaci che sono metabolizzati da, o influenzano l’attività (induzione o inibizione) di una o più di queste vie può portare a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (vedi INTERAZIONI DEI FARMACI sotto PRECAUZIONI).
Substrati o inibitori del CYP2D6
I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati dalla co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP2D6, come amiodarone, cimetidina, delavudin, fluoxetina, paroxetina, chinidina, andritonavir. Non sono state osservate interazioni con ranitidina o lansoprazolo.
Substrati o inibitori del CYP1A2
I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati dalla co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP1A2, come imipramina, cimetidina, ciprofloxacina, fluvoxamina, isoniazide, ritonavir, teofillina, zileuton, zolmitriptan e rizatriptan.
Substrati o inibitori del CYP2C19
I livelli ematici e/o la tossicità del propranololo possono essere aumentati dalla co-somministrazione con substrati o inibitori del CYP2C19, come fluconazolo, cimetidina, fluoxetina, fluvoxamina, tenioposide, andtolbutamide. Nessuna interazione è stata osservata con omeprazolo.
Induttori del metabolismo epatico dei farmaci
I livelli ematici di propranololo possono essere diminuiti dalla co-somministrazione con induttori come rifampicina, etanolo, fenitoina e fenobarbital. Il fumo di sigaretta induce anche il metabolismo epatico e ha dimostrato di aumentare fino al 77% la clearance del propranololo, con conseguente diminuzione delle concentrazioni nel plasma.
Droghe cardiovascolari
Antiaritmici
L’AUC del propafenone è aumentata di oltre il 200% dalla co-somministrazione di propranololo.
Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina, portando ad un aumento da due a tre volte della concentrazione nel sangue e a gradi maggiori di beta-blocco clinico.
Il metabolismo della lidocaina è inibito dalla co-somministrazione di propranololo, con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina.
Calcium Channel Blockers
La C media e l’AUC del propranololo sono aumentate rispettivamente del 50% e del 30% dalla co-somministrazione di nisoldipina e dell’80% e del 47% dalla co-somministrazione di nicardipina.
Il C medio e l’AUC della nifedipina sono aumentati del 64% e del 79%, rispettivamente, dalla co-somministrazione di propranololo.
Il propranololo non influenza la farmacocinetica di verapamil e norverapamil. Il verapamil non influenza la farmacocinetica del propranololo.
Farmaci non cardiovascolari
Farmaci per l’emicrania
La somministrazione di zolmitriptan o rizatriptan con propranololo ha provocato un aumento delle concentrazioni di zolmitriptan (AUC aumentata del 56% e Cmax del 37%) o rizatriptan (AUC e Cmax sono aumentate del 67% e 75%, rispettivamente).
Teofillina
La co-somministrazione di teofillina con propranololo diminuisce la clearance orale della teofillina dal 30% al 52%.
Benzodiazepine
Propranololo può inibire il metabolismo del diazepam, con conseguente aumento delle concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti. Il diazepam non altera la farmacocinetica del propranololo.
La farmacocinetica di oxazepam, triazolam, lorazepam e alprazolam non è influenzata dalla co-somministrazione di propranololo.
Farmaci neurolettici
La co-somministrazione di propranololo a lunga durata d’azione a dosi maggiori o uguali a 160 mg/giorno ha provocato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tioridazina che vanno dal 55% al 369% e un aumento delle concentrazioni del tioridazinemetabolita (mesoridazina) che vanno dal 33% al 209%.
La co-somministrazione di clorpromazina con propranololo ha provocato un aumento del 70% del livello plasmatico di propranololo.
Droghe antiulcera
La co-somministrazione di propranololo con cimetidina, un inibitore non specifico del CYP450, ha aumentato l’AUC e la Cmax di propranololo del 46% e del 35%, rispettivamente. La co-somministrazione con idrossido di alluminio (1200 mg) può provocare una diminuzione delle concentrazioni di propranololo.
La co-somministrazione di metoclopramide con il propranololo a lunga durata d’azione non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del propranololo.
Farmaci per la riduzione dei lipidi
La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con propranololo ha portato a una diminuzione fino al 50% delle concentrazioni di propranololo.
La co-somministrazione di propranololo con lovastatina o pravastatina ha diminuito dal 18% al 23% l’AUC di entrambi, ma non ha alterato la loro farmacodinamica. Il propranololo non ha avuto un effetto sulla farmacocinetica della fluvastatina.
Warfarin
La somministrazione concomitante di propranololo e warfarin ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità del warfarin e il tempo di protrombina.
Farmacodinamica ed effetti clinici
Ipertensione
In uno studio retrospettivo, non controllato, 107 pazienti con pressione diastolica da 110 a 150 mmHg hanno ricevuto propranololo 120 mg t.i.d. per almeno 6 mesi, oltre a diuretici e potassio, ma senza altri agenti ipertensivi. Il propranololo ha contribuito al controllo della pressione diastolica, ma la grandezza dell’effetto del propranololo sulla pressione sanguigna non può essere accertata.
Quattro studi in doppio cieco, randomizzati, crossover sono stati condotti su un totale di 74 pazienti con ipertensione lieve o moderatamente grave trattati con Inderal LA 160 mg una volta al giorno o propranololo 160 mggiven una volta al giorno o in due dosi di 80 mg. Tre di questi studi sono stati condotti su un periodo di trattamento di 4 settimane. Uno studio è stato valutato dopo un periodo di 24 ore. Inderal LA è stato efficace come aspropranololo nel controllo dell’ipertensione (frequenza del polso, pressione sanguigna sistolica e diastolica) in ciascuno di questi studi.
Angina Pectoris
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 32 pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 32 e 69 anni, con angina stabile, propranololo 100 mg t.i.d. è stato somministrato per 4 settimane e ha dimostrato di essere più efficace del placebo nel ridurre il tasso di episodi di angina e nel prolungare il tempo totale di esercizio.
Dodici pazienti maschi con angina pectoris moderatamente grave sono stati studiati in un doppio cieco, crossoverstudy. I pazienti sono stati randomizzati a Inderal LA 160 mg al giorno o al propranololo convenzionale 40 mg quattro volte al giorno per 2 settimane. Le compresse di nitroglicerina erano permesse durante lo studio. La pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e l’ECG sono stati registrati durante i test seriali su tapis roulant da sforzo. Inderal LA è stato efficace come il propranololo convenzionale per la frequenza cardiaca da sforzo, la pressione sanguigna sistolica e diastolica, la durata del dolore anginoso e la depressione del segmento ST prima o dopo l’esercizio, la durata dell’esercizio, il tasso di attacco di angina e il consumo di nitroglicerina.
In un altro studio in doppio cieco, randomizzato, crossover, l’efficacia del propranololo LA 160 mg al giorno e il propranololo convenzionale 40 mg quattro volte al giorno sono stati valutati in 13 pazienti con angina. L’ECG è stato registrato mentre i pazienti esercitavano fino a quando l’angina si è sviluppata. Inderal LA è stato efficace come il propranololo convenzionale per la quantità di esercizio eseguito, la depressione del segmento ST, il numero di attacchi anginosi, la quantità di nitroglicerina consumata, la pressione sanguigna sistolica e diastolica e la frequenza cardiaca a riposo dopo l’esercizio.
Emicrania
In uno studio crossover di 34 settimane, controllato con placebo, in 4 periodi, con una sequenza di trattamento in doppio cieco, 62 pazienti con emicrania hanno ricevuto propranololo da 20 a 80 mg 3 o 4 volte al giorno. L’indice di unità di mal di testa, un composto del numero di giorni con mal di testa e la gravità associata del mal di testa, è stato significativamente ridotto per i pazienti che ricevono propranololo ascompared a quelli sul placebo.
Stenosi subaortica ipertrofica
In una serie non controllata di 13 pazienti con sintomi di classe 2 o 3 della New York Heart Association (NYHA) e stenosi subaortica ipertrofica diagnosticata al cateterismo cardiaco, è stato somministrato propranololo40-80 mg t.i.d. per via orale e i pazienti sono stati seguiti fino a 17 mesi. Il propranololo era associato a un miglioramento della classe NYHA per la maggior parte dei pazienti.