5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: M01AH Coxibs.

Meccanismo d’azione.

Si ritiene che il meccanismo d’azione del celecoxib sia dovuto all’inibizione della sintesi delle prostaglandine, principalmente mediante inibizione della COX-2.

Effetti farmacodinamici.

Il celecoxib è un inibitore specifico della COX-2, membro di una classe più ampia di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che presenta attività antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche in modelli animali. A concentrazioni terapeutiche nell’uomo il celecoxib non inibisce la COX-1. La COX-2 è indotta in risposta a stimoli infiammatori. Questo porta alla sintesi e all’accumulo di prostanoidi infiammatori, in particolare la prostaglandina E2, causando infiammazione, edema e dolore. Nei modelli animali, il celecoxib agisce come agente antinfiammatorio, analgesico e antipiretico bloccando la produzione di prostanoidi infiammatori attraverso l’inibizione della COX-2. In modelli animali di tumore al colon, il celecoxib ha ridotto l’incidenza e la molteplicità dei tumori.
Studi in vivo ed ex vivo mostrano che il celecoxib ha un’affinità molto bassa per l’enzima COX-1 costitutivamente espresso. Di conseguenza, a dosi terapeutiche, il celecoxib non ha alcun effetto sui prostanoidi sintetizzati dall’attivazione della COX-1 e quindi non interferisce con i normali processi fisiologici legati alla COX-1 nei tessuti, in particolare nello stomaco, nell’intestino e nelle piastrine.

Osteoartrite (OA).

Celebrex ha dimostrato una riduzione significativa del dolore articolare rispetto al placebo. Celebrex è stato valutato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell’OA del ginocchio e dell’anca in circa 4.200 pazienti in studi clinici controllati con placebo e attivi della durata massima di 12 settimane. Nei pazienti con OA, il trattamento con Celebrex 100 mg BD o 200 mg OD ha portato a un miglioramento dell’indice di osteoartrite WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), un insieme di dolore, rigidità e misure funzionali nell’OA. In tre studi di 12 settimane sul dolore che accompagna l’infiammazione dell’OA, le dosi di Celebrex di 100 mg BD o 200 mg BD hanno fornito una riduzione significativa del dolore entro 24-48 ore dall’inizio della somministrazione. Alle dosi di 100 mg BD o 200 mg BD l’efficacia di Celebrex si è dimostrata simile a quella del naprossene 500 mg BD. Le dosi di 200 mg BD non hanno fornito alcun beneficio aggiuntivo rispetto a quello visto con 100 mg BD. Una dose giornaliera totale di 200 mg ha dimostrato di essere ugualmente efficace se somministrata come 100 mg BD o 200 mg OD.

Artrite reumatoide (RA).

Celebrex ha dimostrato una riduzione significativa della tenerezza/dolore articolare e del gonfiore articolare rispetto al placebo. Celebrex è stato valutato per il trattamento dei segni e dei sintomi dell’AR in circa 2100 pazienti in studi clinici controllati con placebo e attivi della durata massima di 24 settimane. Celebrex ha dimostrato di essere superiore al placebo in questi studi, utilizzando l’American College of Rheumatology 20 (ACR20) Responder Index, un insieme di misure cliniche, di laboratorio e funzionali nell’AR. Le dosi di Celebrex di 100 mg BD e 200 mg BD erano simili nell’efficacia ed entrambe erano paragonabili al naprossene 500 mg BD.
Anche se Celebrex 100 mg BD e 200 mg BD hanno fornito un’efficacia complessiva simile, alcuni pazienti hanno tratto ulteriori benefici dalla dose di 200 mg BD. Le dosi di 400 mg BD non hanno fornito alcun beneficio aggiuntivo rispetto a quello visto con 100 mg – 200 mg BD.

Spondilite anchilosante (AS).

Celebrex è stato studiato su 896 pazienti in studi clinici controllati con placebo e attivi (diclofenac, naprossene o ketoprofene) della durata di 6 settimane (uno studio) e 12 settimane (tre studi) per il trattamento sintomatico della AS. Alle dosi di 100 mg BD, 200 mg OD, e 400 mg OD, Celebrex è stato statisticamente superiore al placebo per tutte le misure di efficacia tra cui l’intensità globale del dolore, l’attività globale della malattia e la compromissione funzionale. In due studi di 12 settimane di celecoxib a 200 mg di dose giornaliera totale e 400 mg di dose giornaliera totale, è stata dimostrata la non inferiorità rispetto al diclofenac 150 mg di dose giornaliera totale per l’intensità globale del dolore. I risultati per l’intensità del dolore globale sono presentati nella tabella 4.

Dismenorrea.

L’efficacia analgesica del celecoxib 400 mg per il trattamento della dismenorrea primaria è stata stabilita in studi controllati replicati, a dose singola, in cui le misure primarie di efficacia erano la differenza di intensità del dolore sommata per le prime 8 ore (SPID8) e la somma dei punteggi di sollievo dal dolore per le prime 8 ore (TOTPAR8). Una misura secondaria di efficacia era il tempo di inizio dell’analgesia. Naproxen sodico 550 mg è stato incluso in un terzo braccio di questi studi per il confronto con il placebo.
Sulla base delle misure primarie di efficacia, gli studi 129 e 130 mostrano che il celecoxib è significativamente superiore al placebo nel trattamento della dismenorrea primaria. Nello studio 129, il tempo mediano di inizio dell’analgesia per il celecoxib è stato significativamente più breve di quello osservato per il placebo. Nello studio 130, il tempo mediano di inizio dell’analgesia per il celecoxib era più breve di quello osservato per il placebo, ma la differenza non era significativa. Vedi Tabella 5.

Chirurgia dentale.

L’efficacia analgesica di Celebrex è stata dimostrata in cinque studi su pazienti con dolore post-operatorio, un modello di dolore ben validato. In questi studi sono stati valutati 1130 pazienti, di cui oltre 360 a dosi singole di 100 mg o 200 mg. Queste dosi hanno mostrato un’attività analgesica che inizia entro 45 minuti e continua per circa 8 ore.
Nello studio comparativo controllato con placebo con aspirina (650 mg), celecoxib 100 mg ha fornito un sollievo dal dolore statisticamente significativo e una riduzione dell’intensità del dolore rispetto al placebo. Anche se il tempo di inizio del sollievo dal dolore è stato di 0,6 ore per l’aspirina e di 1,0 ore per il Celebrex, una percentuale maggiore del gruppo Celebrex ha completato lo studio senza farmaci di soccorso.
Quattro ulteriori studi a dose singola hanno confrontato Celebrex con placebo e ibuprofene (400 mg) o naprossene sodico (550 mg). Tutti gli agenti attivi erano statisticamente superiori al placebo. Il tempo medio all’inizio del sollievo dal dolore percepibile con Celebrex 100 mg è stato di 45 e 39 minuti; Celebrex 200 mg 38, 30, 44 e 40 minuti; ibuprofene 33 e 28 minuti, naprossene sodico 24 e 36 minuti.

Post-chirurgia.

L’efficacia di Celebrex per l’uso nel dolore acuto post-intervento è stata dimostrata in tre studi pivotali; tutti erano studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Due degli studi avevano una durata di 3 giorni e il terzo studio era per 5 giorni post-operatorio. Tutti e tre gli studi hanno utilizzato un punteggio di 11 punti per l’analisi del dolore.
Il primo studio è stato condotto su 120 pazienti sottoposti a chirurgia plastica maggiore, ad esempio aumento del seno, procedura di addominoplastica. I pazienti hanno ricevuto Celebrex sia come una dose iniziale di 400 mg post-operatoria, poi 200 mg BD per 3 giorni (40 pazienti) o 400 mg 30-90 minuti prima dell’intervento poi 200 mg BD per 3 giorni; i restanti 40 pazienti hanno ricevuto il placebo. La variabile primaria “uso di analgesia oppioide” era significativamente inferiore nei gruppi post-operatorio e peri-operatorio rispetto al gruppo placebo per i 3 giorni post-operatori (18 mg e 23 mg contro 68 mg; 5 mg e 13 mg contro 40 mg; 3 mg e 3 mg contro 32 mg rispettivamente, p < 0,05) così come i punteggi medi del dolore. Di conseguenza, i punteggi del dolore erano relativamente bassi con la più grande differenza (circa 1,75) a 4 h e 24 h.
Il secondo studio è stato condotto su 77 pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica. I pazienti hanno ricevuto un placebo (38) o 400 mg/giorno di Celebrex (39) somministrato inizialmente nella sala di recupero e poi continuato come 200 mg BD per 3 giorni dopo l’intervento. La variabile primaria era il tempo per riprendere le normali attività alimentari (3 ± 2 giorni vs. 2 ± 2 giorni), intestinali (3 ± 2 giorni vs. 2 ± 1 giorni) e fisiche (6 ± 3 giorni vs. 4 ± 2 giorni); questi ultimi due erano significativamente e clinicamente diversi. Gli effetti sulla gestione del dolore sono stati valutati dal punteggio del dolore e dalla richiesta di analgesia di soccorso. I punteggi del dolore nel primo, secondo e terzo giorno erano significativamente più bassi nel gruppo celecoxib vs. placebo (differenze a 24 h, 48 h e 72 h = 2, 2 e 1). Le percentuali corrispondenti di pazienti che richiedevano analgesia di soccorso erano analogamente significativamente più basse (21, 15, 12% contro 30, 29, 27% a 24, 48 e 72 ore).

Il terzo studio è stato condotto per valutare la gestione del dolore dopo la tonsillectomia. Trentanove pazienti hanno ricevuto Celebrex 200 mg, 39 hanno ricevuto placebo e 37 hanno ricevuto ketoprofene 100 mg. Questo era inizialmente pre-operatorio e poi BD per 5 giorni e poi come richiesto. Il parametro di risultato primario era il consumo di analgesico di salvataggio durante le prime 24 ore dopo l’intervento. Tutti i pazienti nel gruppo Celebrex, 32 su 37 (86%) nel gruppo ketoprofene (p = 0,024, Celebrex vs. ketoprofene) e 37 su 39 (95%) nel gruppo placebo hanno ricevuto ossicodone per l’analgesia di soccorso durante le prime 4 ore dopo l’intervento. Nel gruppo Celebrex, il tempo alla prima dose di analgesia di soccorso è stato significativamente più breve che nel gruppo ketoprofene (p = 0,039). A tutti i pazienti è stata fornita analgesia di soccorso durante le prime 24 ore dopo l’intervento. Il numero totale di dosi di ossicodone è stato di 215 (media 5 ) nel gruppo Celebrex, 179 (5 ) dosi nel gruppo ketoprofene e 230 (6 ) dosi nei pazienti con placebo (p = 0,021, placebo vs. ketoprofene).

Dolore muscoloscheletrico.

L’efficacia di Celebrex è stata dimostrata in cinque studi in pazienti con dolore muscoloscheletrico, tra cui distorsione della caviglia e dolore lombare. In questi studi sono stati valutati oltre 1822 pazienti.
Quattro studi sulle distorsioni della caviglia hanno dimostrato che Celebrex 200 mg BD non è inferiore a una varietà di comparatori attivi (naprossene, ibuprofene o diclofenac) nel trattamento delle distorsioni acute della caviglia in tutte le misure primarie e nella maggior parte delle misure secondarie, con un caso di inferiorità al comparatore attivo (Physician’s Global Assessment of Ankle Injury, giorno 4).
Infine, in un ulteriore studio sulla lombalgia, è stato osservato che il trattamento con Celebrex è efficace quanto il diclofenac.

Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

Disegno dello studio.

È stato condotto uno studio prospettico di 12 mesi su circa 5800 pazienti affetti da OA e 2200 pazienti affetti da RA. L’endpoint primario di questo studio era l’incidenza di ulcere complicate (sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ostruzione) nei pazienti trattati con Celebrex rispetto a ciascun comparatore. I pazienti hanno ricevuto Celebrex 400 mg BD (4 volte e 2 volte maggiore delle dosi raccomandate per OA e RA, rispettivamente), ibuprofene 800 mg TDS (la dose di mantenimento approvata è 1600 mg al giorno) o diclofenac 75 mg BD (la dose di mantenimento approvata è 75-100 mg al giorno) per un’esposizione mediana di 9 mesi per Celebrex e diclofenac, e 6 mesi per ibuprofene. I pazienti sono stati autorizzati a prendere l’aspirina concomitante a basso dosaggio ≤ 325 mg principalmente per la profilassi cardiovascolare (CV).

Risultati dello studio.

Nessuna differenza statisticamente significativa è stata dimostrata per l’incidenza di ulcere complicate tra i tre gruppi di trattamento in tutti i pazienti. In un’ulteriore analisi non specificata dal protocollo, non c’è stata alcuna differenza nell’incidenza di ulcere complicate e sintomatiche nei pazienti che assumevano Celebrex rispetto a quelli che assumevano diclofenac, anche se l’incidenza era significativamente più bassa per Celebrex che per ibuprofene in tutti i pazienti e in quelli che non assumevano aspirina (ASA) (Figura 1). Circa il 22% dei pazienti stava assumendo aspirina a basso dosaggio. L’uso concomitante di aspirina a basso dosaggio ha aumentato il rischio di ulcere complicate e sintomatiche con Celebrex, diclofenac e ibuprofene (vedi Uso con aspirina più avanti in questa sezione). I tassi di incidenza per diclofenac possono essere sottostimati a causa di una maggiore incidenza di ritiri precoci a causa di eventi avversi GI rispetto a Celebrex e ibuprofene.
Celebrex (4 volte e 2 volte superiore alle dosi raccomandate per OA e RA, rispettivamente) è stato anche associato a un’incidenza significativamente inferiore di diminuzioni clinicamente rilevanti dell’emoglobina (> 20 g/L) o dell’ematocrito (≥ 10 punti) rispetto a ibuprofene e diclofenac, indipendentemente dall’uso di aspirina (Figura 2).
L’incidenza di diminuzioni clinicamente rilevanti dell’emoglobina e dell’ematocrito nei pazienti Celebrex che assumevano aspirina era inferiore a quella dei pazienti ibuprofene e diclofenac che assumevano aspirina.
Negli studi di registrazione originali, l’incidenza di gravi complicazioni gastrointestinali superiori (sanguinamento, perforazione, ostruzione dello sbocco gastrico) con Celebrex non è significativamente diversa dal placebo ed è circa 8 volte inferiore a quella degli inibitori COX non specifici.

Studi endoscopici.

Valutazioni endoscopiche programmate del tratto gastrointestinale superiore sono state eseguite in oltre 4.500 pazienti affetti da artrite che sono stati arruolati in cinque studi randomizzati controllati di 12-24 settimane con comparatori attivi, due dei quali includevano anche controlli con placebo. I dati sull’ulcera endoscopica a 12 settimane sono disponibili su circa 1400 pazienti e i dati sull’ulcera endoscopica a 24 settimane sono disponibili su 184 pazienti con Celebrex a dosi che vanno da 50-400 mg BD. In tutti e tre gli studi che includevano naprossene 500 mg BD, e nello studio che includeva ibuprofene 800 mg TDS, Celebrex è stato associato a un’incidenza statisticamente più bassa di ulcere endoscopiche nel periodo di studio. Due studi hanno confrontato Celebrex con diclofenac 75 mg BD; uno studio ha rivelato una prevalenza statisticamente significativa di ulcere endoscopiche nel gruppo diclofenac all’endpoint dello studio (6 mesi di trattamento), e uno studio non ha rivelato alcuna differenza statisticamente significativa tra i tassi cumulativi di incidenza di ulcere endoscopiche nei gruppi diclofenac e Celebrex dopo 1, 2 e 3 mesi di trattamento. Non c’è stata alcuna relazione coerente tra l’incidenza di ulcere gastroduodenali e la dose di Celebrex nell’intervallo studiato.

La Figura 3 e la Tabella 6 riassumono l’incidenza di ulcere endoscopiche in due studi di 12 settimane che hanno arruolato pazienti in cui le endoscopie di base non hanno rivelato ulcere.
La Figura 4 e la Tabella 7 riassumono i dati di due studi di 12 settimane che hanno arruolato pazienti in cui le endoscopie di base non hanno rivelato ulcere. I pazienti sono stati sottoposti a endoscopie di intervallo ogni 4 settimane per fornire informazioni sul rischio di ulcera nel tempo.
È stato condotto uno studio randomizzato e in doppio cieco della durata di 6 mesi su 430 pazienti con RA in cui è stato eseguito un esame endoscopico a 6 mesi. I risultati sono mostrati nella Figura 5.
La correlazione tra i risultati degli studi endoscopici e l’incidenza relativa di eventi gastrointestinali clinicamente gravi che possono essere osservati con prodotti diversi, non è stata completamente stabilita.
Sanguinamenti gastrointestinali clinicamente significativi gravi sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto Celebrex in studi controllati e in aperto, anche se raramente. I pazienti più a rischio di sviluppare una complicazione ulcerosa erano gli anziani (≥ 75 anni), i pazienti in cattive condizioni di salute o con malattie CV, i consumatori di aspirina e i pazienti con una storia di ulcera gastrointestinale o di emorragia gastrointestinale superiore.

Uso con aspirina.

Circa l’11% dei pazienti (440/4.000) arruolati in 4 dei 5 studi endoscopici assumeva aspirina (≤ 325 mg/giorno). Nei gruppi Celebrex, il tasso di ulcera endoscopica sembrava essere più alto nei consumatori di aspirina che nei non consumatori. Tuttavia, l’aumento del tasso di ulcere in questi utilizzatori di aspirina era inferiore ai tassi di ulcera endoscopica osservati nei gruppi di confronto attivi, con o senza aspirina.
Nello studio Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, circa il 22% dei pazienti stava assumendo aspirina (≤ 325 mg/giorno). I soggetti che assumevano concomitante aspirina a basso dosaggio hanno sperimentato tassi 4 volte superiori di ulcere complicate e sintomatiche con Celebrex.

Funzione piastrinica.

In volontari sani, Celebrex, a dosi multiple di 600 mg BD (tre volte la più alta dose terapeutica raccomandata) non ha avuto effetti sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo. I controlli attivi (inibitori COX non specifici, cioè naprossene, diclofenac, ibuprofene) hanno tutti ridotto significativamente l’aggregazione piastrinica e prolungato il tempo di sanguinamento (vedi figure 6 e 7).

A causa della sua mancanza di effetti piastrinici, Celebrex non sostituisce l’aspirina per la profilassi CV.

Sicurezza cardiovascolare – Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION).

Disegno dello studio.

Lo studio PRECISION era uno studio in doppio cieco della sicurezza CV in pazienti OA o RA con o ad alto rischio di malattia CV confrontando celecoxib (200-400 mg al giorno) con naprossene (750-1000 mg al giorno) e ibuprofene (1800-2400 mg al giorno). L’endpoint primario, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), era un composito di morte CV (inclusa la morte emorragica), infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. La potenza dello studio è stata riadattata dal 90% all’80% per tenere conto di un tasso di eventi APTC inferiore al previsto e di un tasso di abbandono del trattamento superiore al previsto. A tutti i pazienti è stato prescritto esomeprazolo open label (20-40 mg) per la gastroprotezione. Ai pazienti che assumevano aspirina a basso dosaggio è stato permesso di continuare la terapia. Altri endpoint secondari e terziari, valutati in modo indipendente, comprendevano gli esiti CV, gastrointestinali e renali. Inoltre, c’era un sotto-studio di 4 mesi che si concentrava sugli effetti dei tre farmaci sulla pressione sanguigna misurata dal monitoraggio ambulatoriale (ABPM).

Risultati dello studio.

Vedi Tabella 8.

Endpoint primario.

Celecoxib, rispetto a naprossene o ibuprofene, ha soddisfatto tutti e quattro i requisiti di non-inferiorità pre-specificati (P < 0,001 per la non-inferiorità in entrambi i confronti). La non-inferiorità è stabilita quando l’hazard ratio (HR) ≤ 1,12 in entrambe le analisi ITT e mITT, e l’IC superiore al 95% ≤ 1,33 per l’analisi ITT e ≤ 1,40 per l’analisi mITT.
Le analisi primarie per ITT e mITT sono descritte nella Tabella 9.

Esiti secondari e terziari chiave.

L’analisi degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)* per mITT e ITT sono descritti nella Tabella 10.
L’analisi degli eventi gastrointestinali per ITT e mITT sono descritti nella Tabella 11.
Nella popolazione ITT per l’endpoint CSGIE non ci sono state differenze significative, nei confronti a coppie tra i regimi di trattamento (dati non mostrati). Per l’endpoint dell’anemia da carenza di ferro di origine GI, sono state osservate differenze significative (celecoxib vs naprossene; celecoxib vs ibuprofene) e non significative (ibuprofene vs naprossene) in modo coerente con i dati presentati nella tabella 11.

L’analisi degli eventi renali clinicamente significativi*, dell’ospedalizzazione per CHF e dell’ipertensione per il mITT sono descritti nella Tabella 12.
Nella popolazione ITT per l’endpoint degli eventi renali clinicamente significativi, solo il confronto a coppie tra celecoxib e ibuprofene era significativo, HR 0.61 (0,44, 0,85), non sono state osservate differenze significative tra i regimi di trattamento nell’incidenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia, e un’incidenza significativamente inferiore di ospedalizzazione per ipertensione è stata osservata tra celecoxib e ibuprofene, HR 0.59 (0,36, 0,99).

Mortalità per tutte le cause.

Nelle popolazioni mITT celecoxib, naprossene e ibuprofene erano associati rispettivamente a 53 (0,7%), 79 (1,0%) e 73 (0,9%) decessi. Nella popolazione ITT il celecoxib, il naprossene e l’ibuprofene sono stati associati rispettivamente a 132 (1,6%), 163 (2,0%) e 142 (1,8%) decessi. Non sono state osservate differenze significative nei confronti a coppie tra i trattamenti. La mortalità per tutte le cause è stata analizzata come 1 componente dell’endpoint composito terziario, anche se va notato che l’analisi non è stata aggiustata per la molteplicità.

Sottostudio ABPM.

Nel sottostudio PRECISION-ABPM, tra il totale di 444 pazienti analizzabili, al mese 4, i pazienti trattati con celecoxib hanno avuto il più piccolo cambiamento nella pressione sanguigna sistolica (SBP) ambulatoriale delle 24 ore rispetto a ibuprofene e naprossene: celecoxib ha prodotto una leggera riduzione di 0,3 mmHg mentre ibuprofene e naprossene hanno aumentato la SBP media delle 24 ore rispettivamente di 3,7 e 1,6 mmHg. Questi cambiamenti hanno prodotto una differenza statisticamente significativa e clinicamente significativa di -3,9 mmHg (p = 0,0009) tra celecoxib e ibuprofene; una differenza non significativa di -1,8 (p = 0,119) mmHg tra celecoxib e naprossene, e una differenza non significativa di -2,1 mmHg (p = 0,0787) tra naprossene e ibuprofene.

Sicurezza cardiovascolare – studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici.

Due studi su pazienti con polipi adenomatosi sporadici sono stati condotti con il celecoxib, ovvero lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Nello studio APC, c’è stato un aumento dose-correlato nell’endpoint composito di morte CV, infarto del miocardio o ictus (aggiudicato) con il celecoxib rispetto al placebo per 3 anni di trattamento. Lo studio PreSAP non ha dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio per lo stesso endpoint composito.

Nello studio APC, gli hazard ratio rispetto al placebo per un endpoint composito di morte CV, infarto del miocardio o ictus (giudicato) erano 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) con celecoxib 400 mg BD, e 2,8 (95% CI 1,1 – 7,2) con celecoxib 200 mg BD. I tassi cumulativi per questo endpoint composito in 3 anni sono stati del 3,0% (20/671) e del 2,5% (17/685) per i gruppi di trattamento con celecoxib 400 mg BD e 200 mg BD, rispettivamente, rispetto allo 0,9% (6/679) del gruppo placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi di dosi di celecoxib rispetto al placebo sono stati guidati principalmente dall’infarto miocardico.
Nello studio PreSAP, l’hazard ratio rispetto al placebo per questo stesso endpoint composito era 1,2 (95% CI 0,6 – 2,4) con celecoxib 400 mg OD. Il tasso cumulativo per questo endpoint composito in 3 anni è stato del 2,3% (21/933), rispetto all’1,9% (12/628) per il gruppo placebo.
Quando i dati degli studi APC e PreSAP sono stati considerati insieme, il rischio di eventi tromboembolici CV era maggiore nei pazienti trattati con celecoxib con una storia di malattia CV aterosclerotica, rispetto ai pazienti trattati con celecoxib senza tale storia.

Sicurezza cardiovascolare – studio a lungo termine dell’Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT).

I dati dello studio ADAPT, non hanno mostrato un rischio CV significativamente aumentato con celecoxib 200 mg BD rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint composito simile (morte CV, MI, ictus) era 1,14 (95% CI 0,61 – 2,15) con celecoxib 200 mg BD. L’incidenza di infarto miocardico è stata dell’1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg BD e dell’1,2% (13/1070 pazienti) con placebo.

Sicurezza cardiovascolare – Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

I risultati di sicurezza CV sono stati valutati in CLASS (vedi descrizione del trial in questa sezione). I tassi cumulativi Kaplan-Meier per gli eventi avversi tromboembolici gravi riferiti dallo sperimentatore (inclusi MI, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, angina instabile, attacchi ischemici transitori e incidenti cerebrovascolari ischemici) non hanno dimostrato differenze tra i gruppi di trattamento con celecoxib, diclofenac o ibuprofene. I tassi cumulativi in tutti i pazienti a nove mesi per celecoxib, diclofenac e ibuprofene erano rispettivamente 1,2%, 1,4% e 1,1%. I tassi cumulativi nei non consumatori di aspirina a nove mesi in ciascuno dei tre gruppi di trattamento erano inferiori all’1%. I tassi cumulativi per l’infarto del miocardio nei non consumatori di aspirina a nove mesi in ciascuno dei tre gruppi di trattamento erano meno dello 0,2%. Non c’era un gruppo placebo nello studio CLASS, il che limita la capacità di determinare se i tre farmaci testati non hanno aumentato il rischio di eventi CV o se tutti hanno aumentato il rischio in misura simile.
Due grandi studi clinici controllati di un diverso FANS selettivo della COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo l’intervento di CABG hanno trovato un aumento dell’incidenza di infarto del miocardio e ictus (vedi sezione 4.3 Controindicazioni).