Abstract

L’evidenza epidemiologica suggerisce che i livelli circolanti di 25-idrossivitamina D (25OHD) sono inversamente associati ai livelli di emoglobina (Hb) e al rischio di anemia. Abbiamo valutato se l’integrazione di vitamina D migliora i livelli di Hb e riduce il rischio di anemia nei pazienti ipertesi. Sono stati inclusi duecento pazienti con livelli di 25OHD <75 nmol/L che hanno partecipato allo Styrian Vitamin D Hypertension Trial, di cui 188 hanno completato lo studio. I pazienti hanno ricevuto in modo casuale 2800 UI di vitamina D3 al giorno o un placebo corrispondente per otto settimane. Inizialmente, la prevalenza dello stato anemico (livelli di Hb <12,5 g/dL) e dei livelli carenti di 25OHD (<30 nmol/L) era rispettivamente del 6,5% e del 7,5%. Tutti i pazienti anemici avevano livelli di 25OHD >50 nmol/L. L’effetto medio (intervallo di confidenza al 95%) della vitamina D sui livelli di Hb è stato di 0,04 (da -0,14 a 0,22) g/dl (). Inoltre, il trattamento con vitamina D non ha influenzato lo stato anemico in modo significativo (). Allo stesso modo, la vitamina D non ha avuto alcun effetto significativo sui livelli di Hb nei sottogruppi di pazienti anemici o nei pazienti con livelli iniziali di 25OHD <30 nmol/L. In conclusione, un supplemento giornaliero di vitamina D di 2800 UI per otto settimane non ha migliorato i livelli di Hb o lo stato anemico nei pazienti ipertesi. Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sui pazienti anemici con livelli carenti di 25OHD (ad esempio, <30 nmol/L). Questo studio è registrato su clinicaltrials.gov.

1. Introduzione

L’anemia è un problema di salute globale e un fattore di rischio indipendente per una maggiore morbilità e mortalità in vari gruppi di pazienti, soprattutto nei pazienti con malattie croniche e negli anziani. Bassi livelli di 25-idrossivitamina D (25OHD) sono anche altamente prevalenti tra questi pazienti.

Recenti prove epidemiologiche suggeriscono che la 25OHD in circolazione è inversamente associata ai livelli di emoglobina (Hb). Il rischio di anemia è più alto a livelli carenti di 25OHD (cioè, <30 nmol/L) e più basso a livelli 25OHD di 50 a 125 nmol/L .

Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), alcuni studi di intervento non randomizzati potrebbero già dimostrare che la somministrazione endovenosa di vitamina D attivata (1,25-diidrossivitamina D3 = 1,25(OH)2D3) è associata a un aumento dei livelli di Hb entro 12 mesi di trattamento e a una ridotta necessità di eritropoietina (EPO) . Inoltre, la somministrazione di 1,25(OH)2D3 per via endovenosa è stata associata a una riduzione della dose settimanale di EPO del 50%. Per quanto riguarda i livelli di Hb, risultati simili sono stati ottenuti nei pazienti in emodialisi con alfacalcidolo orale (1α-vitamina D3) dopo 8 settimane e anche dopo 12 e 18 mesi di trattamento. Nei pazienti in emodialisi, la vitamina D2 orale ad alte dosi (50.000 UI mensili) è stata associata a riduzioni della dose di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), mentre le concentrazioni di Hb sono rimaste invariate. Nei bambini con CKD stadio 5 e livelli di 25OHD <75 nmol/L, 12 settimane di trattamento con vitamina D2 in combinazione con 1,25(OH)2D3 sono state associate a una dose significativamente ridotta di ESA necessaria per trattare i bambini . Nei pazienti anemici con funzione renale conservata, tuttavia, un singolo bolo intramuscolare di 600.000 UI di vitamina D3 non ha influenzato i livelli di Hb. Tuttavia, è degno di nota il fatto che nelle popolazioni generali l’effetto della somministrazione in bolo di vitamina D ad alte dosi sui risultati clinici è stato messo in discussione.

Lo scopo del presente studio è stato quello di determinare l’effetto di un supplemento giornaliero di vitamina D3 sui livelli di Hb in un gruppo di pazienti ipertesi con funzione renale conservata e livelli inadeguati di 25OHD.

2. Metodi

2.1. Disegno dello studio

Questa è un’analisi secondaria dello Styrian Vitamin D Hypertension Trial di un endpoint postspecificato. Lo studio era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, monocentrico, che ha avuto luogo presso l’ambulatorio della Divisione di Endocrinologia e Metabolismo, Università Medica di Graz, Austria. I principali risultati dello studio sono già stati pubblicati altrove. Lo studio è stato registrato presso EudraCT (numero 2009-018125-70) e clinicaltrials.gov (NCT02136771). Tutti i partecipanti allo studio hanno dato il consenso informato scritto. Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Università Medica di Graz, Austria.

2.2. Partecipanti

Duecento partecipanti allo studio (106 uomini e 94 donne) sono stati reclutati dalle cliniche del Dipartimento di Cardiologia e del Dipartimento di Medicina Interna, Divisione di Endocrinologia e Metabolismo, Università di Medicina di Graz, Austria, da giugno 2011 ad agosto 2014. I partecipanti allo studio ammissibili erano adulti di età pari o superiore a 18 anni con una concentrazione di 25OHD nel siero inferiore a 75 nmol/L e ipertensione arteriosa. Le donne incinte o in allattamento sono state escluse così come i pazienti con ipercalcemia (calcio sierico >2,65 mmol/L), regolare assunzione di vitamina D >880 UI al giorno nelle ultime quattro settimane prima dello studio, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <15 mL/min per 1.73 m2, assunzione di farmaci come parte di un altro studio clinico, sindrome coronarica acuta o evento cerebrovascolare nelle due settimane precedenti, pressione sistolica di 24 ore >160 mm Hg o <120 mm Hg, pressione diastolica di 24 ore >100 mm Hg, cambiamento nel trattamento ipertensivo (farmaci o stile di vita) nelle quattro settimane precedenti o cambiamenti pianificati nel trattamento antipertensivo durante lo studio, qualsiasi malattia con un’aspettativa di vita stimata di <1 anno, qualsiasi malattia acuta clinicamente significativa che richiede un trattamento farmacologico e chemioterapia o radioterapia.

2.3. Intervento

I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 2800 UI (70 μg) di colecalciferolo in sette gocce oleose al giorno (Oleovit D3, Fresenius Kabi Austria, Graz, Austria) o un placebo corrispondente per otto settimane. La dose di 2.800 UI di vitamina D al giorno è stata scelta perché una regola empirica suggerisce che un’integrazione di vitamina D di 1.000 UI aumenta i livelli di 25OHD di circa 25 nmol/L . Dato che un intervallo normale comunemente usato di 25OHD è da 75 a 150 nmol/L, concludiamo che un’integrazione di 2.800 UI al giorno può essere sufficiente ad aumentare il livello di 25OHD della maggior parte dei partecipanti allo studio per raggiungere gli intervalli target senza causare livelli di 25OHD sovrafisiologici. Cento pazienti sono stati assegnati al gruppo di intervento e 100 pazienti al gruppo di controllo. La randomizzazione è stata eseguita da un software basato sul web (http://www.randomizer.at/) con una randomizzazione a blocchi permutati (dimensione del blocco di 10 e stratificazione secondo il sesso).

2.4. Endpoints

Le misure di risultato primarie erano i livelli di Hb e l’anemia. In conformità con le classificazioni precedenti, le concentrazioni di Hb <12.5 g/dL sono state considerate anemiche, che corrispondevano al valore soglia medio della definizione per genere dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (<13.0 g/dL negli uomini e <12.0 g/dL nelle donne).

2.5. Misurazioni biochimiche

Il campionamento del sangue è stato eseguito al mattino tra le 7 e le 11 dopo un digiuno notturno. Tutti i campioni di sangue sono stati misurati almeno quattro ore dopo il prelievo o immediatamente conservati a -20°C fino all’analisi. La misurazione della 25OHD è stata eseguita mediante test di chemiluminescenza (IDS-iSYS 25-hydroxyvitamin D assay; Immunodiagnostic Systems Ltd., Boldon, UK) su un analizzatore automatico multidisciplinare IDS-iSYS. I limiti inferiore e superiore di quantificazione erano rispettivamente 17,5 nmol/L e 312,5 nmol/L. Tutti i parametri ematologici sono stati misurati su un analizzatore ematologico automatizzato Sysmex® XE-5000 (Sysmex America, Inc., Mundelein, IL, USA). L’eGFR è stato calcolato utilizzando Modification of Diet in Renal Disease . Le misurazioni di altri parametri biochimici sono state descritte altrove. In accordo con i dati pubblicati abbiamo classificato i livelli di 25OHD <30 nmol/L come carenti, 30-49.9 nmol/L come insufficienti, e da 50 a 74.9 nmol/L come borderline.

2.6. Statistiche

Le variabili categoriche sono riportate come percentuale delle osservazioni. I dati continui normalmente distribuiti sono mostrati come media con deviazione standard. Abbiamo usato il test Kolmogorov-Smirnov per controllare la distribuzione normale dei dati. La distribuzione normale è stata presa in considerazione quando i valori di probabilità erano >0,05. Le variabili con una distribuzione asimmetrica sono mostrate come mediane con intervallo interquartile. Il cambiamento rispetto ai dati del basale è mostrato come media e intervallo di confidenza al 95% (CI). Abbiamo usato il test di McNemar e il test esatto di Fisher, rispettivamente, per valutare le differenze nello stato anemico all’interno e tra i gruppi. Il test non appaiato o il test del chi-quadrato è stato utilizzato per i confronti di gruppo al basale. Le variabili asimmetriche sono state normalizzate mediante trasformazione logaritmica prima dell’uso nell’analisi statistica parametrica. L’ANCOVA con aggiustamenti per i valori basali è stata usata per testare le differenze nelle variabili di risultato tra la vitamina D e il gruppo placebo alla visita di follow-up. Abbiamo considerato i valori < 0,05 (a due lati) come statisticamente significativi. Le analisi sono state eseguite utilizzando SPSS versione 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

3. Risultati

Le caratteristiche di base dei partecipanti allo studio sono riportate nella tabella 1. In entrambi i gruppi, i valori medi di Hb erano chiaramente al di sopra della soglia di anemia di 12,5 g/dl. Al basale, la percentuale di anemia nel gruppo della vitamina D e del placebo era del 9,0% e del 4,0%, rispettivamente.

Riguardo ai livelli di 25OHD, il 6,0% del gruppo vitamina D e il 9,0% del gruppo placebo avevano livelli insufficienti. La percentuale di livelli insufficienti di 25OHD era rispettivamente del 27,0% e del 36,0%. Nel restante 67,0% e 55,0%, lo stato della vitamina D è stato classificato come borderline.

Dei 200 partecipanti, 188 hanno terminato lo studio come previsto. La tabella 2 mostra i risultati del trattamento sui parametri biochimici.

La 25OHD circolante è aumentata in media di 35,4 nmo/L (95% CI: da 31,2 a 39,6 nmol/L) nel gruppo di trattamento e di 8,1 nmol/L (95% CI: da 4,6 a 11,7 nmol/L) nel gruppo placebo. Non c’è stato alcun effetto significativo della vitamina D sui livelli di Hb (tabella 2). In entrambi i gruppi di studio, i livelli di Hb sono rimasti quasi costanti. Inoltre, il trattamento con vitamina D non ha influenzato significativamente lo stato anemico (). In dettaglio, la percentuale di soggetti anemici è rimasta costante nel gruppo vitamina D () ed è aumentata solo leggermente nel gruppo placebo () (Figura 1). Il trattamento con vitamina D non ha avuto alcun effetto su altri parametri ematologici (Tabella 2).

Figura 1

Proporzione di anemia nei partecipanti allo Styrian Vitamin D Hypertension Trial al basale e alla fine dello studio (per gruppo di studio). valori indicati all’interno dei risultati dei gruppi di studio.

Tutti i pazienti anemici avevano livelli iniziali di 25OHD >50 nmol/L. Il trattamento con vitamina D non ha avuto alcun effetto sui livelli di Hb e altri parametri ematologici nei pazienti anemici (vedi tabella S1 nel materiale supplementare disponibile online all’indirizzo http://dx.doi.org/10.1155/2016/6836402). Inoltre, non c’è stato alcun effetto della vitamina D sui livelli di Hb e altri parametri ematologici nel gruppo di soggetti con livelli iniziali di 25OHD <30 nmol/L (Tabella S2).

C’era, tuttavia, un effetto significativo della vitamina D sui livelli di PTH, con livelli di PTH soppressi nel gruppo della vitamina D (Tabella 2). Il trattamento con vitamina D non ha influenzato i livelli sierici di calcio e fosfato.

4. Discussione

Questo studio ha dimostrato che un supplemento giornaliero di vitamina D di 2800 UI per 8 settimane non ha avuto effetto sui livelli di Hb o sul rischio di anemia nei pazienti ipertesi con livelli di 25OHD <75 nmol/L.

Il nostro studio ha diversi punti di forza. In primo luogo, questo è uno studio randomizzato e controllato con placebo. Inoltre, rispetto ai precedenti studi interventistici, siamo stati in grado di includere un gran numero di pazienti. Poi, abbiamo incluso solo pazienti con livelli di 25OHD in circolazione relativamente bassi. Inoltre, la dose giornaliera di vitamina D era sufficiente ad aumentare i livelli di 25OHD nello studio, in media chiaramente al di sopra di 75 nmol/L. Questo valore è raccomandato da molti endocrinologi e ricercatori sulla vitamina D come livello target inferiore per vari risultati clinici. Il nostro studio ha anche alcune limitazioni. In primo luogo, la prevalenza di pazienti anemici al basale era bassa. In secondo luogo, la durata dello studio di 8 settimane era relativamente breve, dato che l’emivita dei globuli rossi in circolazione è di 3 mesi. In terzo luogo, non abbiamo dati sui livelli circolanti di 1,25(OH)2D, che è la forma attiva e ormonale della vitamina D.

In generale, è sempre più evidente che la 1,25(OH)2D può stimolare l’eritropoiesi nei precursori dei globuli rossi aumentando la sensibilità all’EPO. Inoltre, 1,25(OH)2D può upregolare la proliferazione delle cellule progenitrici ematopoietiche. Tuttavia, i nostri risultati con la vitamina D semplice in pazienti con funzione renale conservata non supportano l’impatto benefico sui livelli di Hb di studi precedenti con vitamina D attivata in pazienti con CKD. È, tuttavia, degno di nota che nei pazienti CKD la prevalenza di anemia è alta e i livelli circolanti di 1,25(OH)2D sono bassi. Inoltre, una recente meta-analisi di studi randomizzati controllati ha dimostrato che, dopo la somministrazione di vitamina D o vitamina D attivata, l’aumento di 1,25(OH)2D circolante tende ad essere molto più alto nei pazienti CKD che nei pazienti non CKD. Nel nostro studio, un aumento indotto dalla vitamina D nei livelli circolanti di 1,25(OH)2D potrebbe essere stato smussato dai livelli di PTH soppressi, e questo potrebbe aver contribuito, almeno in parte, all’effetto nullo sui livelli di Hb.

Nel presente studio, la prevalenza di livelli carenti di 25OHD era bassa. Inoltre, è stata una scoperta sorprendente che tutti i 13 pazienti anemici avevano livelli iniziali 25OHD >50 nmol/L. In generale, l’evidenza epidemiologica suggerisce che i livelli di 25OHD circolanti sono inversamente associati ai livelli di Hb e al rischio di anemia. Una recente meta-analisi di studi retrospettivi osservazionali ha mostrato che, rispetto agli individui con adeguati livelli di 25OHD, bassi livelli di 25OHD sono stati associati ad un odds ratio per l’anemia di 2,25 (95% CI: 1,47-3,44). Il cut-off per bassi livelli di 25OHD era 50 nmol/L in 5 dei 7 studi inclusi e 75 nmol/L nei restanti 2 studi. Solo gli individui senza malattie croniche sono stati inclusi in quella meta-analisi. Tuttavia, due grandi studi in pazienti con malattie cardiovascolari indicano che i livelli di Hb sono significativamente influenzati solo se i livelli di 25OHD circolanti sono nel range di carenza. Da notare anche il fatto che gli studi osservazionali hanno dimostrato che la 1,25(OH)2D circolante è un miglior predittore di anemia rispetto alla 25OHD circolante. Complessivamente, i dati indicano che soprattutto i pazienti anemici con livelli carenti di 25OHD e bassi livelli circolanti di 1,25(OH)2D possono beneficiare di un migliore stato di vitamina D.

5. Conclusioni

In conclusione, i nostri dati dimostrano che un supplemento giornaliero di vitamina D di 2800 UI per 8 settimane non aumenta i livelli di Hb in pazienti ipertesi non anemici con livelli di 25OHD <75 nmol/L. Studi futuri in questo campo dovrebbero concentrarsi su individui anemici con livelli di 25OHD carenti.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.

Materiale supplementare

In un gruppo di soggetti ipertesi, la supplementazione di vitamina D non ha portato a cambiamenti dei parametri ematologici, né se sono stati considerati solo i pazienti anemici né se sono stati inclusi nell’analisi solo individui con livelli iniziali di 25OHD <30 nmol/L.

1. Materiale supplementare